Willis-Ekboms sjukdom (WED)/Restless legs (RLS)

Bakgrund

• Willis-Ekboms sjukdom (WED), också känt som Restless legs syndrom, RLS.

Diagnoskriterier

• Alla 5 diagnoskriterier måste vara uppfyllda:
  • Ett påträngande behov av att röra benen, ofta åtföljt av obehaglig känsla/krypningar i benen
  • Symtomen förvärras vid vila och inaktivitet såsom liggande eller sittande kroppsställning
  • Symtomen upphör helt eller delvis vid rörelse av benen
  • Symtomen uppträder bara på kvällen eller natten, eller förvärras på kvällen eller natten jämfört med dagtid
  • Symtomen kan inte förklaras helt av något annat medicinskt eller beteendemässigt tillstånd (exempelvis artrit, myalgi, venös insufficiens eller vanemässigt rörelsemönster)
• Man skiljer mellan kronisk-persisterande och intermittent RLS.
• Klinisk signifikans baseras på symtomens svårighetsgrad eller deras påverkan på dagliga funktioner, socialt liv, yrke, utbildning, beteende kognition och stämningsläge.

Epidemiologi

• Prevalensen uppges i Sverige vara 11 % hos kvinnor och 6 % hos män.
• Förekomsten ökar med åldern.

Etiologi och patogenes

• Tillståndet är kopplat till genetiska orsaker.
• Det finns en hel del forskning som talar för att järnbrist i hjärnan är av betydelse för patofysiologin.
• Troligen är det dopaminerga systemet är inblandat.
• God effekt av opioidanalgetika talar för att opioidsystemet också kan vara inblandat.
• Funktionella MR-undersökningar kan tyda på att hjärnstammen, cerebellum och thalamus är inblandade.

ICD-10

• G25 Andra basalgangliesjukdomar och rörelserubbningar
  • G25.8 Andra specificerade basalgangliesjukdomar och rörelserubbningar
• O26 Vård av modern för andra tillstånd i huvudsak sammanhängande med graviditeten
  • O26.8 Andra specificerade graviditetsrelaterade tillstånd

Anamnes

• Klinisk diagnos som ställs vid typisk anamnes och där diagnoskriterierna (se ovan) är uppfyllda.
• Kliniska drag som stöder diagnosen:
  • Andra i familjen har rastlösa ben
  • Bra svar på behandling med järntillskott eller dopaminerga preparat
  • Periodiska benrörelser under sömn eller i vaket tillstånd
• Sömnproblem är vanligt, och tillståndet kategoriseras under sömnsjukdomar.

Kliniska fynd

• Inga specifika kliniska fynd finns. Neurologstatus är normalt.

Utredning av Willis-Ekboms sjukdom/Restless legs (RLS)

Blodprover

• Hb och fastande järnpanel bestående av s-järn, s-ferritin och TIBC:
  • Järnbrist kan förekomma utan anemi
  • Ferritin tycks omvänt relaterat till förekomsten av rastlösa ben
  • Även vid normalt s-ferritin kan det föreligga en relativ järnbrist intracerebralt
  • Ferritin <75 µg/L kan tyda på behov av järntillskott
• Kreatinin och elektrolyter
• Vid misstanke om polyneuropati:
  • HbA1c, blodstatus, Erc-MCV/MCH, SR, ALAT, GT, B12, folat, s-proteinelektrofores, TSH och T4, eventuellt celiakiprover

Andra undersökningar

• Hos många patienter (upp till 80 %) påvisas periodiska rörelser i extremiteter under sömn, men detta har ingen betydelse för diagnos eller behandling.
• Polysomnografi:
  • Kan vara aktuellt vid misstanke om sömnapnésyndrom, dålig effekt av läkemedel och osäkerhet om diagnosen
  • Undersökningen kan påvisa nattliga benrörelser som stärker diagnosen rastlösa ben
• Neurografi (ENeG) och EMG:
  • Vid misstanke om perifer neuropati
• Vid påvisad järnbrist:
  • Utredning av orsak om denna är okänd

Differentialdiagnoser

• Polyneuropati:
  • De sensoriska symtomen kan likna symtom på rastlösa ben, men förbättras vanligtvis inte vid rörelse
• Obstruktivt sömnapnésyndrom.
• Nattliga benkramper.
• Läkemedelsassocierad dyskinesi.

Behandling av Willis-Ekboms sjukdom/Restless legs (RLS)

• Behandlingsmål är symtomlindring, minskade besvär av sömnstörning och därmed förbättrad funktion dagtid.
• Egenbehandling räcker för de flesta.
• Järnbrist, och även järndepåer i nedre delen av normalområdet (s-ferritin ≤75 µg/L), behandlas med järntillskott.
• Eventuellt ges annan läkemedelsbehandling om dagliga (eller nästan dagliga) besvär av måttlig till svår grad som påverkar sömn och funktion dagtid.

Egenbehandling

• Rörelser lindrar, massage och till exempel olika åtgärder som värmepåse, kylpack, elastiska strumpor och akupunktur kan provas.
• Motion antas minska symtomen, men man ska undvika kraftig fysisk ansträngning på kvällen, timmarna före sänggående.
• Man kan prova att undvika alkohol, koffein och nikotin kvällstid.

Läkemedelsbehandling

Järntillskott

• En Cohranerapport (2019) konkluderar att järnbehandling förmodligen förbättrar rastlöshet och RLS-svårighetsgrad jämfört med placebo.
• Den internationella IRLSSG-riktlinjen om järnbehandling vid tillståndet (2018) rekommenderar följande:
  • Vid transferrin ≥45% ges inte järnbehandling
  • Vid transferrin <45 %, ferritin ≤75 µg/L och ingen kontraindikation mot peroral järnbehandling:
    • Ge tablett ferrosulfat (Duroferon^®) motsvarande 65 mg järn, 2x1 (+ 100 mg vitamin C) eller 1x2 (+ 200 mg vitamin C), i 12 veckor. Kontroll av s-transferrin, s-TIBC, s-ferritin och s-järn tas efter kuren och med minst 2 dagars uppehåll från kuren
  • Om transferrin <45% och ferritin >75 µg/L, om patienten inte kan behandlas med peroral järnbehandling eller om man önskar snabbare effekt övervägs parenteral järnbehandling:
    • Vid ferritin >75 µg/L är upptaget av järn så pass lågt att peroral behandling inte har någon effekt för att tillföra kroppen ytterligare järn

Dopaminerga läkemedel

• Indikation:
  • Symtomatisk behandling av måttligt till svår idiopatisk form.
• Augmentation:
  • Dopaminerga läkemedel kan ge rebound-effekt med förstärkning och spridning av symtomen till andra kroppsdelar
  • Detta fenomen kallas augmentation, och är en viktig orsak till att man ska vara restriktiv med behandling och använda minsta möjliga dos
• Pramipexol tabletter (inte depottabletter):
  • Startdos är 0,088 mg på kvällen, 2–3 timmar innan sänggående. Vid behov gradvis ökning med 4–7 dagars mellanrum till optimal effekt – maxdos 0,54 på kvällen
• Ropinirol tabletter:
• Tas strax före sänggåendet på kvällen, men kan tas upp till 3 timmar före. För att minska risken för mag-tarbesvär kan preparatet tas med mat
• Monoterapi, upptitrering enligt FASS
• Levodopa (dekarboxylashämmare):
  • Verkar efter 15–20 minuter när det tas på tom mage och verkningstiden är 4–5 timmar
  • Genom att kombinera en standard- och en depotformulering kan verkningstiden förlängas
  • Dosering:
    • Levodopa ges som en enkel kvällsdos på 50–200 mg 30–60 minuter före sänggåendet, högst 1–2 gånger/vecka
  • Många patienter har nytta av en dos dagtid i situationer när de måste sitta stilla längre perioder, till exempel vid långa flygresor
• Rotigotin depotplåster:
  • Endast styrkan 2 mg/24 timmar har indikation för RLS
  • Startdos är 1 mg/24 timmar. Dosen ökas beroende på respons med 1 mg/24 timmar varje vecka till maxdos 3 mg/ 24 timmar
  • Behov av fortsatt behandling utvärderas var 6:e månad

Andra läkemedel

• Gabapentin och pregabalin är alternativ till dopaminagonister:
  • Gabapentin 800–2400 mg/dag anses vara effektivt
  • Pregabalin ger klart bättre effekt än placebo och betydligt färre biverkningar vid långtidsbruk än pramipexol
• Om järnbehandling inte är aktuellt och man inte får tillräcklig effekt av dopaminerga läkemedel kan opioidanalgetika eller antiepileptika vara alternativ:
  • Exempelvis kodein 30 mg till kvällen/natten
  • En studie visade effekt av långsamt frisättande oxikodon-naloxon vid svåra symtom där annan behandling misslyckats.
  • Tramadol 50–100 mg till kvällen/natten
  • Tänk på beroenderisk!
• Karbamazepin:
  • Startdos 100 mg till kvällen, dosen ökas efter behandlingssvar med 100 mg med några dagars mellanrum upp till 300 mg, vid behov av högre dos bör halva dosen ges på eftermiddagen

Graviditet

• Gravida med rastlösa ben bör behandlas icke-farmakologiskt (i första hand lätt till måttlig fysisk aktivitet)39 och/eller med folsyra, järn och eventuellt vitamin B12.
• Symtomen förbättras nästan alltid efter förlossningen.

Komplikationer

• Sömnstörningar.
• Sänkt livskvalitet.
• Möjligen ökad risk för metabol rubbning och hjärt-kärlsjukdom.
• En prospektiv studie visade ökad risk (RR 1,5) för depression.

Prognos

• Det är stor variation i klinisk progression.
• Rastlösa ben är ett livslång tillstånd utan botande behandling.
• Symtomen kan ibland försämras med åldern, och det största problemet blir efterhand sömnstörning:
  • Insomningsbesvär är mycket vanliga
  • Problem med att sova, och upprätthålla dygnsrytmen, kommer ofta till efter hand

Källor

• Bertisch S. In the Clinic. Restless Legs Syndrome. Ann Intern Med. 2015. pmid:26524584
• Allen RP, Picchietti DL, Garcia-Borreguero D, et al. Restless legs syndrome/Willis-Ekbom disease diagnostic criteria: updated International Restless Legs Syndrome Study Group (IRLSSG) consensus criteria--history, rationale, description, and significance. Sleep Med 2014; 15(8): 860-73. pmid:25023924
• Allen RP, Picchietti DL, Auerbach M, et al. Evidence-based and consensus clinical practice guidelines for the iron treatment of restless legs syndrome/Willis-Ekbom disease in adults and children: an IRLSSG task force report. Sleep Med 2018; 41: 27-44. pmid:29425576