Glomerulonefriter

Bakgrund

• Inflammatorisk njursjukdom av varierande etiologi som orsakar strukturella och funktionella förändringar i glomeruli:
  • En grupp sjukdomar som i de flesta fall kännetecknas av inflammatoriska förändringar i de glomerulära kapillärerna och det glomerulära basalmembranet
  • Skadan kan involvera delar av eller hela glomeruli. När sjukdomen har funnits ett tag, eller är mycket aktiv, påverkas även det tubulära systemet och interstitium

Epidemiologi

• Glomerulonefriter är förhållandevis sällsynta tillstånd.
• I Sverige är IgA-nefrit den vanligaste glomerulonefriten bland vuxna.
• Hos barn är minimal change-glomerulonefrit vanligast.

Etiologi och patogenes

Minimal change-nefropati

• Är den vanligaste formen av glomerulonefrit hos barn, men förekommer även hos vuxna.
• Akut debuterande glomerulopati, ibland förknippad med virusinfektion i de övre luftvägarna, men är oftast utan känd utlösande orsak.
• Ljusmikroskopiskt nästan normalt. Elektronmikroskopisk påvisas utplånade fotutskott.
• Visar sig oftast som ett nefrotiskt syndrom med uttalad proteinuri, hypoalbuminemi, ödem och hyperlipidemi. Ofta normal njurfunktion. Hypertoni är sällsynt.
• Hos barn är bilden så klassisk att prednisolonbehandling vanligtvis sätts in utan föregående biopsi.
• I de flesta fall är det god remission vid prednisolonbehandling, men återfall är frekventa. Kronisk njursvikt utvecklas vanligtvis inte
• Vid avsaknad av effekt av prednisolon eller snabbt återfall efter avslutad prednisolonbehandling görs vanligtvis en njurbiopsi och ytterligare immunsuppressiv behandling av olika slag ges.
• Viktigaste differentialdiagnos är fokal segmentell glomeruloskleros:
  • Detta är den näst vanligaste orsaken till nefrotiskt syndrom hos barn, svarar dåligt på prednisolonbehandling och medför ofta kronisk njursvikt med tiden

IgA-nefrit

• Den vanligaste glomerulonefriten i Sverige, ses både hos barn och vuxna.
• Ljusmikroskopiskt påvisas mesangial cellökning och ökad matrix.
• Immunfluorescens visar mesangiala depositioner av färdigbildade immunkomplex (oftast IgA, förenligt med "mesangioproliferativ glomerulonefrit av typen IgA-nefrit").
• Kliniskt ses nästan alltid hematuri och som regel proteinuri, i sällsynta fall nefrotiskt syndrom.
• Njurfunktionen är vanligtvis normal tidigt i förloppet, många har högt blodtryck.
• Runt hälften får remission under prednisolonbehandling. Patienter med ihållande proteinuri efter försök med prednisolonbehandling utvecklar i vissa fall terminal njursvikt efter många år.

Endokapillär proliferativ glomerulonefrit

• Detta är den klassiska "postinfektiösa glomerulonefriten", utlöst av streptokocktonsillit. Den kan också ses vid andra bakteriella infektioner, till exempel endokarditer, shuntinfektioner, viscerala abscesser och så vidare.
• Ljusmikroskopi visar cellökning (endotelceller) och "oblitererade" kapillärer med granulocyter i lumen.
• Immunfluorescens visar granulära depositioner mesangialt och längs kapillärerna med komplexbildning i basalmembranen.
• Kliniskt ses massiv proteinuri och hematuri och ödem och hypertoni.
• Sjukdomen botas spontant om infektionen elimineras. Immunsuppressiv behandling ges endast i ett fåtal fall med gravt nedsatt njurfunktion eller när glomerulonefriten inte går i remission.

Membranös glomerulonefrit

• Kronisk glumerulopati som kan vara idiopatisk eller sekundär till ett antal sjukdomar, varav de viktigaste är malign sjukdom, hepatit B och C samt SLE.
• Ljusmikroskopi kan visa förtjockat basalmembran. Det finns ingen cellproliferation.
• Immunfluorescens detekterar immunkomplexnedbrytning mellan basalmembran och epitelceller:
  • Man räknar med att immunkomplex bildas på platsen när cirkulerande immunglobuliner känner igen nativa eller främmande antigener lokaliserade i de glomerulära kapillärerna mot det subepiteliala rummet. Antikroppar mot PLA2R-antigen kan detekteras vid primär membranös glomerulopati, men ses vanligtvis inte vid sekundär sjukdom
• Är den vanligaste orsaken till nefrotiskt syndrom hos vuxna.
• Cirka 1/3 återhämtar sig spontant och cirka 1/3 utvecklar kronisk njursvikt. Ihållande (>6 månader) nefrotisk proteinuri signalerar dålig prognos. Hos dessa patienter prövar man immunsuppressiv behandling, effekten är dock varierande.
• Vid membranös glomerulopati associerad med hepatit B eller C kan specifik hepatitbehandling leda till fullständig remission av nefrotiskt syndrom.
• Membranös glomerulopati förknippad med cancer går vanligtvis i remission vid framgångsrik cancerbehandling.

Membranproliferativ glomerulonefrit

• Kronisk glomerulonefrit som kan vara idiopatisk eller sekundär till andra sjukdomar, till exempel SLE, kronisk aktiv hepatit C, parasitära och maligna sjukdomar.
• Ljusmikroskopiskt ses stora glomeruli, betydande cellökning i matrix, ökad segmentering inne i glomerulus och dubbelkontur i kapillärväggen ("räls" – beror på uppsplittring av basalmembranen) i silverfärgade snitt.
• Immunfluorescens visar deposition subendotelialt och eventuellt mesangialt.
• Kliniskt kan ses nefrotiskt syndrom och akut nefritiskt syndrom. Njurfunktionen är ofta nedsatt. Blodtrycket är vanligtvis förhöjt.
• Tillståndet är kraftigt behandlingsresistent.

Snabbt progredierande glomerulonefrit

• Kallas även för halvmåneglomerulonefrit.
• Akut glumerulonefrit med snabbt sjunkande njurfunktion och varierande grad av njursvikt:
  • Sjukdomen är i sällsynta fall primär utan känd underliggande sjukdom, men är oftast sekundär till systemsjukdom
  • Exempel på sekundär glomerulonefrit är vaskulitsjukdomar med autoantikroppar anti-neutrofil cytoplasmatisk antikropp (ANCA) i plasma: granulomatos med polyangit (GPA) och mikroskopisk polyangit (MPA)
• Vissa fall kan bero på antikroppar mot det glomerulära basalmembranet (anti-GBM). Antikropparna kan också rikta in sig mot basalmembranet i lungkapillärerna och leda till lungblödning med varierande grad av andningssvikt. Tillståndet kallas då Goodpastures syndrom.
• Kan ses som ett inslag i flera andra typer av glomerulonefriter och talar då för ett allvarligare förlopp.
• Ljusmikroskopisk ses ofta segmentella fibrinoida nekroser i glomerulusnystanet och extrakapillär proliferation av epitelceller och makrofager (halvmånebildning).
• När halvmåneglomerulonefriterna ses vid ANCA-associerade vaskuliter finns endast få eller inga immundepositioner.

ICD-10

• N00 Akut glomerulonefrit
• N01 Snabbt progredierande glomerulonefrit
• N03 Kronisk glomerulonefrit

Anamnes

Generellt

• Glomerulonefriter kan visa sig på olika sätt.
• Förloppet kan vara akut, snabbt progredierande eller kroniskt.
• Många glomerulonefriter är asymtomatiska och upptäcks av en tillfällighet på grund av lätt/måttlig proteinuri eller hematuri.
• Två vanligt förekommande kliniska bilder är akut nefritiskt syndrom och njursvikt.
• Många glomerulonefriter presenterar sig mer ospecifikt, med trötthet, huvudvärk, illamående, röd urin, svullnad i benen eller runt ögonen:
  • Efterhand utvecklas eventuellt ödem, hypertoni, hematuri och oliguri

Akut nefritiskt syndrom

• Snabbt stigande kreatinin, ödem, hypertoni, oliguri, hematuri och proteinuri.

Snabbt progredierande glomerulonefrit

• Njursvikt inom loppet av dagar/veckor.
• Proteinuri, hematuri (erytrocytcylindrar).
• Har ofta andra symtom/tecken på systemsjukdom, exempelvis vaskulit.

Kronisk njursvikt

• Långsamt ökande s-kreatinin, efterföljt av anemi, elektrolytrubbningar och metabola förändringar.
• Symtomen kan vara trötthet, aptitlöshet, illamående, kräkningar och klåda. Senare påverkas också sensoriska och mentala funktioner.

Nefrotiskt syndrom

• Proteinuri (>3,5 gram/24 timmar), hypoalbuminemi (<30 g/L), perifert ödem och hyperkolesterolemi.
• Patienten kan klaga över trötthet, illamående och dålig aptit, men allmäntillståndet kan vara förvånansvärt gott. Ofta är njurfunktionen normal.

Viktiga anamnestiska uppgifter

• Övriga anamnestiska uppgifter som kan peka mot rätt diagnos:
  • Immunologiska systemsjukdomar?
  • Maligna sjukdomar?
  • Infektionssjukdomar, bland annat nyligen genomgången halsinfektion, hepatit, hiv?
  • Konstgjorda hjärtklaffar?

Kliniska fynd

• De kliniska fynden varierar kraftigt.
• Vanliga fynd är nedsatt allmäntillstånd, trötthet, aptitlöshet, illamående, kräkning och klåda.
• Perifera ödem och hypertoni.
• Det kan finnas tecken på bakomliggande sjukdomar, exempelvis symtom från andningsorgan vid granulomatos med polyangit (GPA) eller hud- och ledsymtom vid SLE.

Utredning av glomerulonefriter

• Blodprover:
  • Hb, TPK, LPK med diff.räkning, CRP, SR, kalium, kalcium, fosfat, kreatinin, s-albumin, kolesterol, leverprover
  • Eventuellt:
    • Serum- och urinelektrofores, p-ASAT, P och C ANCA, PR3-ELISA, MPO-ELISA, anti-GBM, ANA, anti-DNA, med flera
• Urinsticka och mikroskopi:
  • Kan visa hematuri, proteinuri, cylindrar av röda och/eller vita blodkroppar och rikligt med hyalina cylindrar
  • U-albumin/u-kreatinin-kvot
• Utred eventuellt underliggande sjukdom:
  • Primär glomerulonefrit är en uteslutningsdiagnos och patienten ska utredas för bakomliggande infektion, malignitet och immunologiska systemsjukdomar
• Ultraljud av njurarna:
  • Kan visa små njurar med minskad parenkymbredd och ökad ekogenicitet
• Njurbiopsi:
  • Viktigaste undersökningen för att ställa rätt diagnos
  • Njurbiopsi görs oftast inte på barn med nefrotiskt syndrom där den dominerande typen är minimal change-nefropati, som vanligtvis svarar bra på behandling. Vid återfall biopsieras också barn

Differentialdiagnoser

• Andra orsaker till akut njursvikt:
  • Akut interstitiell nefrit
  • Akut tubulär nekros
• Avflödeshinder.
• Kronisk pyelonefrit.
• Njurtrauma.
• Diabetesnefropati.
• Amyloidos.
• Akut hemorragisk cystit.

Behandling av glomerulonefriter

• Specifik immunmodulerande behandling:
  • Är relevant hos många patienter efter att resultatet av njurbiopsi är tillgängligt
• Kortikosteroider:
  • Kan dämpa de njurdestruktiva processerna vid vissa glomerulonefriter
• Lindrig sjukdom:
  • Patienter med isolerad hematuri, minimal eller ingen proteinuri och normal GFR har god prognos och behöver ofta ingen specifik behandling utöver någon antihypertensiv och proteinuri-reducerande behandling med ACE-hämmare eller A-II-receptorblockerare⁵
• Måttlig till svår sjukdom:
  • Patienter med hematuri, proteinuri och minskad GFR
  • Kan behöva specifik behandling riktad mot eventuellt underliggande orsak
  • Icke-specifika åtgärder som minskar proteinuri och hypertoni (RAS-blockad)
• Nefrotiskt syndrom:
  • Glomerulonefriter med snabbt progredierande förlopp ska som regel behandlas aggressivt med immunmodulerande läkemedel
  • Vid nefrotiskt syndrom kommer ett stort proteinläckage i urinen med tiden att predisponera för förlust av njurfunktionen
  • ACE-hämmare och angiotensin II-antagonister minskar effektivt proteinurin:
    • Är ofta mindre effektiva hos patienter vid uttalat nefrotiskt syndrom än vid exempelvis kronisk njursvikt eller IgA-nefropati
• Hypertoni:
  • God blodtryckskontroll är viktigt för alla patienter med glomerulonefrit
  • Det första valet är ACE-hämmare eller angiotensin II-antagonist
• Vätskeretention:
  • Eventuellt loopdiuretika för att begränsa vätskeretentionen i den akuta fasen och som del i blodtrycksbehandlingen. Loopdiuretika måste ofta doseras två gånger dagligen.
• Dialys:
  • Kan vara relevant i vissa fall av akut glomerulonefrit, och när kroniskt progressiv glomerulonefrit når terminalfasen
• Plasmaferes ingår i behandlingen av anti-GBM-nefrit (Goodpasture syndrom)

Glomerulonefrit	Klinisk presentation	Serologiska markörer	Specifik behandling (initialt)
Postinfektiös glomerulonefrit	Nefritiskt syndrom	Antikroppar mot streptokocker, låga komplement	ibland  antibiotika, sällan kortikosteroider
IgA-nefrit	Ofta asymtomatisk  hematuri. Nefritiskt syndrom	Ingen	Kortikosteroider kan ibland prövas
Anti-GBM-nefrit	Snabbt progredierande glomerulonefrit	Anti-GBM	Plasmaferes, puls metylprednisolon, cyklofosfamid
ANCA-vaskulit	Snabbt progredierande glomerulonefrit	ANCA (a-PR3, a-MPO)	Puls metylprednisolon, rituximab, cyklofosfamid
Lupusnefrit, klass I	Mild form av glomerulonefrit	Anti-DNA	Ingen specifik behandling
Lupusnefrit, klass II	Mikroskopisk hematuri och/eller proteinuri	Anti-DNA	Ingen specifik behandling
Lupusnefrit, klass III och IV	Nefritiskt syndrom	Hypokomplementemi och förhöjt anti-DNA	Puls metylprednisolon, cyklofosfamid, mykofenolat (MMF)
Lupusnefrit, klass V	Nefrotisk syndrom	Hypokomplementemi och förhöjt anti-DNA	Mykofenolat (MMF), puls metylprednisolon, cyklofosfamid
Minimal change-nefropati	Nefrotisk syndrom	Ingen	Perorala steroider, eventuellt rituximab, cyklofosfamid
Fokal segmentell glomeruloskleros	Nefrotisk syndrom	Ingen	Behandla underliggande orsak, antiproteinuri-åtgärder, perorala steroider, immunsuppressiva
Membranös nefropati	Nefrotisk syndrom med långsam progression	Beror på underliggande etiologi	Perorala steroider och cyklofosfamid, eventuellt rituximab CNI9

Egenbehandling

• Protein- och saltrestriktion:
  • Minskat saltintag är alltid viktigt. Proteinbegränsning till <1 g/kg/dag kan vara lämpligt hos utvalda patienter, främst för att undvika uremiska symtom vid terminal njursvikt

Komplikationer

• Hypertoni.
• Akut njursvikt.
• Kronisk njursvikt.
• Dödsfall.

Prognos

• Beror på glomerulonefrittypen och eventuell bakomliggande sjukdom.
• Som regel god prognos vid minimal change-glomerulonefrit och postinfektiös glomerulonefrit.
• 30–40 % av patienter med IgA-nefropati utvecklar en behandlingskrävande njursvikt inom loppet av 20 år.
• Låg GFR, uttalad proteinuri, hypertoni och fibros i njurinterstitiet vid biopsi är dåliga prognostiska faktorer vid de flesta former av glomerulonefrit, och aggressiv behandling måste övervägas.

Källor

• Floege J, Amann K. Primary glomerulonephritides. Lancet. 2016 May 14;387(10032):2036-48 PMID: 26921911.
• Hahn D, Hodson EM, Willis NS, et al. Corticosteroid therapy for.nephrotic syndrome in children. Cochrane Database Syst Rev. 2015;3:CD001533. DOI:10.1002/14651858.CD001533.pub5. PMID: 25785660.
• Rauen T, Eitner F, Fitzner C et al. Intensive Supportive Care plus Immunosuppression in IgA Nephropathy. N Engl J Med. 2015 Dec 3;373(23):2225-36. doi: 10.1056/NEJMoa1415463. PMID: 26630142.