Akondroplasi

Basfakta

Definition

• Akondroplasi är en svår och en av de vanligaste formerna av skelettdysplasi. Den orsakar oproportionerlig kortvuxenhet med korta armar och ben.
• Mutationer i genen för "fibroblast growth factor receptor 3", FGFR₃, spelar en viktig roll för patogenesen¹ och kommer troligen att utgöra grund för framtida behandling som riktas mot de molekylära rubbningar som orsakas av FGFR₃-mutationerna.²
• Även om akondroplasi främst påverkar tillväxtzonen i skelettbenen, drabbas många av kroppens organ av dess effekter.

Förekomst

• Födelseincidensen av akondroplasi är osäker därför att tidigare studier ofta även har inkluderat andra tillväxtrubbningar. Incidensen beräknas ligga på mellan 1 per 10 000 och 1 per 30 000 levande födda.^2-3
• Man beräknar att det globalt finns cirka 250 000 människor med akondroplasi.⁴

Etiologi och patogenes

• Akondroplasi tillhör ett spektrum av tillstånd som orsakas av olika mutationer i FGFR₃, däribland hypokondroplasi, svår akondroplasi med fördröjd utveckling och acanthosis nigricans, samt tanatofor dysplasi.^5-6
• Mer än 95 % av personer med akondroplasi har samma punktmutation i FGFR₃-genen och mer än 80 % av dessa är nya mutationer hos den drabbade personen.

Genetik

• Akondroplasi är en ärftlig, autosomalt dominant sjukdom.
• 1994 kartlades lokus för akondroplasi till kromosom 4p16.3 och kort därefter identifierades heterozygota mutationer av FGFR₃.^7-8
• Extraordinär grad av genetisk homogenitet och genotyp/fenotyp-korrelation föreligger eftersom nästan alla patienter med akondroplasi har samma Gly380Arg-aminosyrasubstitution i receptorns transmembrana domän.^9-10
• Gly380Arg-mutationens penetrans är 100 %, vilket betyder att alla individer med mutationen har akondroplasi.
• De flesta barn med FGFR₃-mutationen är födda av föräldrar utan FGFR₃-mutationer, och det föreligger en stark korrelation med stigande paternal ålder, särskilt vid över 35 år.¹¹

Patofysiologi⁴

• Mutationen leder till ökad funktion hos FGFR₃ och påverkar många vävnader. Påtagligast är påverkan på den kartilaginära tillväxtplattan i det växande skelettet, som ger upphov till olika manifestationer och komplikationer.
• De flesta kliniska drag vid akondroplasi är direkta eller indirekta konsekvenser av ökad stimulering av FGFR₃ av den endokondrala skelettillväxten.
• Exempelvis är neurologiska manifestationer hos småbarn och vuxna med akondroplasi ett resultat av reducerad tillväxt av skallbasen och vertebrala pedunkler; trång tandställning beror på reducerad tillväxt av ansiktets mittparti, hörselnedsättning beror på recidiverande infektioner i mellanörat i sin tur förorsakade av ett annorlunda ansiktsskelett med försämrad ventilation till mellanörat..
• Kartläggning av FGFR₃ :s biologi och de molekylära och cellulära konsekvenserna av akondroplasimutationen pågår. Därmed får vi en mer komplett förståelse av tillståndet och kanske en utgångspunkt för framtida behandling.

ICD-10

• Q77 Osteokondrodysplasi med bristande tillväxt av rörben och kotpelare
  • Q77.4 Akondroplasi

Diagnos

Diagnoskriterier

• De kliniska dragen vid akondroplasi är tydliga och tillståndet diagnostiseras oftast vid födseln:
  • Likväl förbises cirka 20 %¹²

Differentialdiagnoser

• Andra orsaker till kortvuxenhet.

Anamnes

• De flesta fall upptäcks vid födseln eller eventuellt redan vid ultraljudsundersökning under graviditeten.

Kliniska fynd

• Akondroplasi karakteriseras av en lång, smal bål och korta lemmar, särskilt överarmar och lår.¹³
• Huvudet är stort med utskjutande panna,^12,14 medan ansiktets mittparti är hypoplastiskt.¹⁵
• Hyperextension av leder, särskilt i knän och händer, är vanligt men armbågens extension och rotation är vanligen hämmad.
• Händerna är korta och breda med trident utseende, det vill säga ökat avstånd mellan tredje och fjärde fingret. Alla fingrar utom tummen är ungefär lika långa.¹⁵
• Torakolumbal gibbus kan föreligga vid födseln eller uppträder vanligen vid fyra månaders ålder.^16-17
• Mild till måttlig muskulär hypotoni är vanlig i spädbarnsåldern, ofta sekundärt till ryggmärgskompression i cervikalryggraden. Detta kan leda till fördröjning av den motoriska utvecklingen.^18-19
• Nyfödda ligger ofta med höfterna abducerade när de läggs ned.
• Vuxnas slutlängd anges till i genomsnitt 131 cm för män och 124 cm för kvinnor.¹⁵

Andra undersökningar

• Prenatalt ultraljud:
  • Förekomst hos foster upptäcks ofta i tredje trimestern²⁰
• DNA-test?
  • Blodprov tas vanligen för att bekräfta diagnosen

Skelettröntgen:

• Kan användas till att bekräfta diagnosen utifrån specifika åldersrelaterade kriterier men har idag vanligen eratts av genetisk undersökning.
• Under nyföddhetsperioden är bäckenet onormalt med små och fyrkantiga höftbensvingar, acetabulärtaket är horisontellt och det finns en förträngning vid den sakroischiadiska fogen.
• De långa rörbenen är korta, särskilt proximalt, och metafyserna är sneda med ett genomskinligt område i femurs proximala ändar.
• Kraniet är stort med utskjutande panna, hypoplasi av ansiktets mittparti och en sammandragen skallbas med ett litet foramen magnum.
• Ryggkotorna har normal höjd och bredd men pedunklarna är korta och det interpedunkulära avståndet expanderar inte som det vanligen gör i den nedre delen av kotpelaren.
• Typiskt smalnar ryggmärgskanalen med åldern i förhållande till ryggmärgens storlek, vilket kan leda till lumbal spinal stenos.
• De distala femoralepifyserna utvecklar typiskt en inverterad V-form. Dessa förändringar modereras med åldern men kan observeras även efter puberteten, när slutning av epifyserna kan påvisas radiologiskt.

Behandling

Behandlingsmål

• Behandla eller förebygga komplikationer.

Allmänt om behandlingen

• Att förutse och undersöka för kända komplikationer vid förväntad ålder är viktigt i uppföljningen och vården av barn och vuxna med akondroplasi.
• Huvudet:
  • Är stort hos nyfödda och den kraniocervikala övergången är smal. Detta kan leda till intern hydrocefalus, främst på grund av ökat ventryck till följd av trångt foramen jugulare²¹
  • Huvudets omkrets bör följas noga och mätas och registreras på tillväxtkurvan regelbundet de första åren. Hjärna och ventriklar ska undersökas med ultraljud. Om huvudet växer snabbare än förväntat utifrån tillväxtkurvan för barn med akondroplasi, eller om andra tecken på hydrocefalus uppträder, som spänd fontanell, letargi eller irritabilitet, ska CT eller MR göras¹²
  • Vid misstanke om hydrocefalus ska patienten remitteras till neurokirurg för bedömning av kirurgisk behandling (dekompression eller shunt)
• Ryggmärgskompression i cervikalområdet:
  • De bästa indikatorerna för behov av dekompression är hyperreflexi och/eller klonus i de nedre extremiteterna och central apné påvisad vid polysomnografi samt röntgenologisk mätningar av foramen magnum²²
  • Ryggmärgskompression och spinal stenos kan ge urologiska symtom
  • MR är den aktuella undersökningen
• ÖNH:
  • Till följd av ansiktets underutvecklade mittparti blir de eustakiska rören korta, farynx litet och tonsillerna och adenoiderna stora i förhållande till det tillgängliga utrymmet. Detta leder till en försämrad ventilation av mellanörat och ger därmed förutsättning för otit
  • Inflammation i mellanörat måste behandlas aggressivt och tonsillektomi och ventilationsrör i öronen krävs ofta för att hindra hörselnedsättning, som i en studie anges till nära 40 % vid akondroplasi.⁴ Hörseln bör undersökas årligen hos barn¹²
  • I en studie påvisades talsvårigheter och artikulationsproblem hos 25 %⁴
    • Möjliga orsaker kan vara nedsatt hörsel, malocklusion av käken eller trånga förhållanden i mun och svalg. Språkutvecklingen ska utväderas senast vid två års ålder och serös otit uteslutas vid försenad utveckling¹²
  • Odontologiska ingrepp kan krävas för att expandera maxillaområdet och minska antalet tänder i mandibeln.
    • Mun-H center (kunskapscentrum för odontologiska och orofaciala problem vid små och mindre kända handikapp) kan ge råd och vägledning
• Kardiorespiratorisk dysfunktion:
  • Akondroplasi predisponerar för sömnrubbningar
  • Snarkning och apné både på dagtid och under sömn är vanligt
  • Obstruktiv sömnapné kan behandlas med nässpray med steroider eller adenotonsillektomi
  • Vissa har obstruktiv sömnapné och hydrocefalus på grund av stenos av foramen jugulare
  • I svåra fall ses cor pulmonale med gastroesofageal reflux med risk för dödlig utgång
  • Problemen kan bero på ryggmärgskompression och/eller trånga luftvägar²³
  • Aktuella undersökningar är bland annat polysomnografi, MR av hjärnan och kraniocervikalövergången samt lungfunktionsundersökningar
  • Flera behandlingsmetoder är aktuella och riktas mot orsaken till andningssvårigheterna⁴
  • Den lilla bröstkorgen kan vara ett problem i spädbarnsåldern men ger sällan upphov till besvär i vuxen ålder
• Torakolumbal gibbus:
  • Förefaller ha samband med sämre muskelstyrka i thorax något som förbättras efter 12–18 månader
  • Gibbus kan gå tillbaka spontant men det är viktigt att dessa barn inte placeras i sittande ställning och de skall ha bra stöd för ryggen tills god bålstyrka har etablerats
• Tibiakrökning:
  • Vid fem års ålder förekommer tibiakrökning hos cirka 10 %
  • Tillståndet tilltar under barndomen och förekommer hos drygt 40 % av de vuxna med akondroplasi
  • Fibula blir förhållandevis längre än tibia¹⁵
  • Eventuellt övervägs osteotomi under barndomen därför att tillståndet predisponerar för tidig artros senare i livet²⁴
• Spinal stenos:
  • Cervikal spinal stenos brukar förbättras under barndomen därför att foramen magnums diameter ökar mer än ryggmärgens
  • Komplikationer på grund av torakolumbal spinal stenos tilltar i vuxen ålder
  • I tioårsåldern har cirka 10 % neurologiska tecken i form av gångsmärtor och ökade reflexer i benen. I femtioårsåldern har 80 % sådana symtom²⁵
  • Ungefär en tredjedel av patienterna behöver genomgå lumbal laminektomi, som ska utföras av en kirurg och anestesiläkare med erfarenhet av tillståndet^4,12
  • Man avråder från spinal- och epiduralanestesi och stor försiktighet måste iakttas vid intubaion framför allt i unga år¹²
• Viktkontroll:
  • Övervikt är vanligt
  • Vikten bör följas från barndomen för att förebygga bland annat hjärtdöd¹² och tidig artros
  • Tillväxtkurvor för barn med akondroplasi har utarbetats¹²
  • För vuxna finns det inga etablerade bra riktlinjer för kroppsvikt. BMI överskattar vikten hos kortvuxna och midje:höftkvot och triceps hudveckstjocklek är också osäkra mått vid akondroplasi^26-27
• Fertilitet:
  • Förefaller att vara normal hos både män och kvinnor men kvinnor måste förlösas med kejsarsnitt i narkos på grund av det lilla bäckenet²⁸
  • När den ena eller båda föräldrar har akondroplasi bör ultraljud och DNA-testning av moderkaka och fostervatten göras för att ställa en tidig diagnos. Vid homozygot form dör barnet vanligen under neonatalperioden
• Fysioterapeutisk träning:
  • Fysioterapeut med barnerfarenhet bör bistå föräldrar, daghem och skola för bästa möjliga motoriska utveckling av barnet och göra det möjligt att delta i lek och träning
  • Ungdomar och vuxna kan ha nytta av hjälp med att hitta alternativa sätt att vara fysiskt aktiva
  • Stretchning och stärkning av muskulaturen kan minska felställningar och förebygga ledbesvär
• Hjälpmedel:
  • Utveckla kompenserande tekniker
  • Anpassning av hem, skola och arbetsplats
  • Utprovning av och ansökan om tekniska hjälpmedel
• Tillväxtbehandling:
  • Olika behandlingar har prövats men ingen har visat sig vara särskilt effektiv
  • Kirurgiska ingrepp för att förlänga extremiteterna ökar kroppslängden men är en långvarig och smärtsam process
• Framtida behandling:
  • Kan inkludera kemisk hämning av receptorsignaler, antikroppsblockering av receptoraktivering och förändringar av mekanismer som modulerar signaler från FGFR₃⁴

Förlopp, komplikationer och prognos

Förlopp

• Under spädbarnsåren och barndomen kan komplikationer uppstå i form av hydrocefalus, trånga förhållanden i kraniocervikalövergången med kompression av ryggmärgen i halsryggrad, problem relaterade till trånga luftvägar och torakolumbal gibbus.
• I vuxen ålder utvecklar många spinal stenos, muskel- och skelettbesvär och smärtor.

Komplikationer

• Komplikationer vid akondroplasi engagerar många organ men de flesta är konsekvenser av onormal linjär bentillväxt.
• De flesta av dessa komplikationer uppstår vid förutsebara tidpunkter, då att de kan förväntas och därför ofta begränsas eller förebyggas om de upptäcks och behandlas tidigt.²⁵
• Hydrocefalus.
• Ryggmärgskompression i cervikalområdet är vanligt och kan kräva dekompression i spädbarnsålder eller tidig barndom.^29-30
• Öron-näsa-hals-problem:
  • Inflammation i mellanörat är vanligt hos spädbarn och minst 25 % utvecklar kronisk mellanöroninflammation²⁵
  • Talsvårigheter
  • Problem med tändernas ställning
• Kardiorespiratorisk dysfunktion.
• Ökad svettendens.
• Krökning av tibia.
• Lumbal lordos och ryggsmärtor.¹⁵
• Spinal stenos och neurogen klaudikatio
  • Är vanligt hos äldre barn och vuxna, särskilt bland dem med varaktig kyfos, ökad lumbal lordos och vid degenerativa förändringar^25,31
• Övervikt.²⁷
• Plötslig död på grund av cervikal ryggmärgskompression.³²

Prognos

• Kognitiv utveckling:
  • Barn med akondroplasi har ofta försenad motorisk utveckling¹² men den intellektuella utvecklingen är normal^16,33
  • Sömnapné och obehandlad hydrocefalus kan ge nedsatt kognitiv utveckling.
• Mortalitet:
  • Observationsstudier tyder på något ökad dödlighet under de första levnadsåren
  • Den totala livslängden är reducerad med tio år enligt en nyare amerikansk undersökning²⁶
  • Den ökade dödligheten beror på neurologiska, hjärtrelaterade och olycksrelaterade dödsorsaker²⁶
  • I frånvaro av komplikationer är prognosen god vad avser funktion och livslängd¹⁵

Patientinformation

Vad finns det av skriftlig patientinformation?

• Akondroplasi

Tekniska och ortopediska hjälpmedel

• Ortopediska skor.
• Gånghjälpmedel.
• Miljöanpassande hjälpmedel.
• Anpassning av cykel, bil, badrum med mera.