Fettleversjukdom, icke-alkoholrelaterad (NAFLD)

Basfakta

Definition

• Tillstånd med ökad ansamling av fett (steatos) i levern hos personer som inte dricker eller endast dricker måttliga mängder alkohol (kvinnor/män maximalt 20 respektive 30 gram per dygn):^1-4
  • >5 % av hepatocyterna har fettinlagring
  • Den histologiska bilden liknar den man finner vid alkoholrelaterad fettlever
  • Övriga krav är att ingen annan specifik leversjukdom ska finnas och att patienten inte tar läkemedel som kan ge fettlever/leverskada
• Fettleversjukdom omfattar ett spektrum av tillstånd från ren steatos utan avsevärd inflammation eller fibros, till varierande grader av inflammation (steatohepatit) och fibros.
• Icke-alkoholrelaterad fettleversjukdom kallas i internationell litteratur för "non-alcoholic fatty liver disease", NAFLD:
  • Kan delas in i icke-alkoholrelaterad fettlever (non-alcoholic fatty liver, NAFL) och icke-alkoholrelaterad steatohepatit (non-alcoholic steatohepatitis, NASH). Se nedan under Etiologi och patogenes
• MAFLD:
  • Metabolic associated fatty liver disease, ett nytt begrepp som används för att beteckna tillståndet⁵

Förekomst

• Prevalens:
  • Den vanligaste leversjukdomen i västvärlden med en prevalens på drygt 30 %^2,6-7:
    • Prevalensen är betydligt högre hos män (40 %) än hos kvinnor (25 %)
    • Prevalensen har ökat snabbt
  • Prevalensen i Sverige har uppskattats till ungefär 15–20 %⁴
  • Cirka 25–37 % av vuxna amerikaner har NAFLD^8-9
  • En studie från 2011 hittade en prevalens på 46 % hos amerikaner med genomsnitts-BMI på 29 och genomsnittsålder på 54 år¹⁰
  • Förekomsten av NASH uppskattas till ungefär 3–6 % med stigande prevalens^11-12
• Förekomsten ökar starkt vid övervikt/fetma, diabetes, dyslipidemi och metabolt syndrom:
• Bland vuxna med övervikt är prevalensen av NAFLD 70 % (BMI 25–>30 kg/m²) respektive 75 % vid fetma (BMI >30 kg/m²), prevalensen av NASH i dessa grupper är också klart förhöjt (34 %):¹³
  • Prevalensen är högst Norr- och Sydamerika 
• Förekomsten av hypertriglyceridemi och/eller dyslipidemi är cirka 70–80 %¹²
• Man antar att större BMI hos patienter med NASH leder till ökad fettinlagring och även högre risk för cirros 
• Personer med typ 2-diabetes har NAFLD av 55 % av fallen⁴
• Tillståndet förekommer även hos överviktiga ungdomar,¹⁴ och anges vara den vanligaste kroniska leversjukdomen hos barn och ungdom i USA¹⁵
• Förekommer även hos barn och hos överviktiga barn bör förekomsten av NAFLD alltid bedömas 

Etiologi och patogenes

• Tillståndet är klart relaterad till övernutrition och övervikt och har således blivit en global epidemi. Fettleversjukdom sätts i samband med det metabola syndromet som kännetecknas av insulinresistens.
• Man antar att hög andel kroppsfett ger insulinresistens som leder till fettackumulering även i levern, som man en reversibel process. Vissa personer utvecklar inflammation och fibros vilket leder till irreversibel skada (NASH):
• Tillsatt socker, sackaros och förmodligen särskilt fruktos, kan bidra till ökad lipogenes och nedsatt fettoxidation¹⁶
• NAFLD karakteriseras av ökad fettansamling (steatos), >5 % av hepatocyterna, med eller utan skada av levercellerna:
  • Vid NAFL ses enbart steatos (fettackumulering) och eventuellt mild lobulär inflammation
  • NASH karakteriseras av ökad fettansamling och ändrad cellfunktion med inflammation, med högre risk för progression till/förekomst av fibros/cirros och eventuellt hepatocellulär cancer som vid NASH kan uppstå även utan cirros
• Genetik:
  • Gener PNPLA3 och TM6SF2 är associerade med graden av leverskada¹⁷

Predisponerande faktorer

• Faktorer som mycket ofta associeras med NAFLD/NASH:
  • Övervikt/fetma, högt BMI, midjemått över det normala
  • Övernutrition med fett, raffinerade kolhydrater (västerländsk diet) och intag av läsk
  • Typ 2-diabetes och prediabetes
  • Hög ålder
  • Metabolt syndrom (se faktaruta nedan)
• Andra faktorer som kan vara associerade med fettleversjukdom:
  • Alkoholkonsumtion ska främst misstänkas vid fettlever hos normalviktiga
  • Läkemedel eller toxiner: glukokortikoider, amiodaron, tamoxifen, kortikosteroider, tetracyklin, östrogen, metotrexat, valproat
  • Andra sjukdomar: Wilsons sjukdom, hepatit C, hypotyreos, celiaki, hemokromatos, snabb viktnedgång/fasta, parenteral näring, metabola sjukdomar, sömnapnésyndrom, hypogonadism, psoriasis

ICD-10

• K75.8 Andra specificerade inflammatoriska leversjukdomar
• K76.0 Fettlever som ej klassificeras annorstädes

ICD-10 Primärvård

• K76-P Annan leversjukdom

Diagnos

Allmänt

• Utmaningen i diagnostiken består av att hitta individer som har NASH med fibros vilket ger en förhöjd risk för levercirros och leverrelaterad död.
• Hos patienter med metabolt syndrom eller tecken på nedsatt insulinkänslighet rekommenderas bedömning av förekomsten av NAFLD.
• Hos patienter som har påverkade leverprover utreds detta enligt dokumentet Patologiska leverprover.

Diagnoskriterier

• Oftast hittas NAFLD som bifynd vid radiologisk undersökning, eller vid utredning av patologiska leverprover.
• Diagnosen kräver följande:^4,18
• Steatosbild vid radiologisk undersökning (oftast ultraljud)
• Högst måttlig alkoholkonsumtion (kvinnor/män maximalt 20 respektive 30 gram per dygn)
• Frånvaro av annan orsak till steatos (främst läkemedel som systemiska kortikosteroider och metotrexat)
• Frånvaro av annan kronisk leversjukdom (Se Patologiska leverprover)

Screening

• Det saknas aktuella rekommendationer om screening, men diagnostik med FIB-4 (se längre ner i texten) rekommenderas hos personer med svårbehandlad fetma eller typ 2-diabetes.

Differentialdiagnoser

• Alkoholrelaterad leversjukdom.
• Hepatit C.
• Läkemedelsrelaterad leversjukdom.
• Hemokromatos.
• Wilsons sjukdom.
• Celiaki.
• Hypotyreos.

Anamnes

• De flesta med NAFLD är symtomfria.
• Vissa presenterar med trötthet och i sällsynta fall med smärta i höger övre del av buken.
• Alkoholanamnes – riskbruk för alkohol?
• Kartläggning av kostvanor.
• Kartläggning av fysisk aktivitet.
• Förekomst av andra uppgifter som talar för samsjuklighet:⁵
  • Kronisk kranskärlssjukdom, tidigare hjärtinfarkt, stroke, benartärsjukdom
  • Kronisk njursvikt
  • Sömnapnésyndrom
  • Hypotyreos
  • Osteoporos
  • Polycystiskt ovariesyndrom

Kliniska fynd

• Det är vanligt med förstorad lever men det är ofta svårt att palpera på grund av obesitas/fetma.
• Övervikt och fynd som är förenade med metabolt syndrom är vanligt:
  • Bedöm BMI, midjemått
  • Bedöm blodtrycket
• Hos personer med avancerad sjukdom förekommer andra fynd som tyder på cirros såsom palmarerytem, spider naevi, gynekomasti och/eller prominenta vener i övre delen av magen. Se även Cirros.

Kompletterande undersökningar inom primärvården

Provtagning

• Leverprover:
  • Vid förhöjda leverprover, se dokument Patologiska prover
  • ALAT/ASAT (transaminaser) har begränsat diagnostiskt/prognostiskt värde:
    • Lätt till måttlig stegring av ALAT/ASAT i befolkningen beror oftast på NAFLD (på grund av hög prevalens av NAFLD)
    • Förhöjda värden på ALAT kan vara ett tecken på NAFLD, men 30–70 % har normala värden trots inflammation i leverbiopsin^2-3
    • Patienter med avancerad NAFLD (med cirros) kan ha normala värden på ALAT som således inte har något prognostiskt värde: patienter med normala värden har samma risk för sjukdomsprogression som patienter med förhöjda värden¹⁹
    • Sensitiviteten och specificiteten för förhöjda ALAT-värden för diagnosen NAFLD är 45 % respektive 85 %³
    • ALAT är ofta högre än ASAT (till skillnad från alkoholrelaterad leversjukdom)
  • GT och i viss grad ALP kan vara förhöjda
• Andra prover:
  • Ferritin kan vara förhöjt
• Prover vid misstanke/bekräftad NAFLD:
  • Bedömning av metabolt syndrom med glukos, HbA1c, lipider (eventuellt glukostoleranstest)
  • TSH
  • Förhöjda värden på bilirubin, PK(INR), hypoalbuminemi och trombocytopeni talar för avancerad sjukdom med cirros

Bilddiagnostik

• Ultraljudsundersökning är en billig och trygg metod för diagnostik av NAFLD:³
  • Kan påvisa förhöjd ekogenicitet vid fettinfiltration
  • Har en sensitivitet på 93 % vid måttlig-hög grad av steatos, vid lätt grad av steatos kan undersökningen vara normal
• Det finns inga säkra metoder som har förmågan att skilja NAFL från NASH utan att genomföra leverbiopsi, men förbättrade radiologiska undersökningar med ultraljuds- eller MR-elastografi, blodprover och algoritmer för att skilja NAFL från NASH kan förhoppningsvis ge svar på detta i framtiden:
  • MR-elastografi med >15 % leverstyvhet var den starkaste prognostiska faktorn för utveckling av avancerad fibros (OR 4,9)²⁰

Icke-invasiva test och beräkningar för att bedöma fibrosgraden

• En acceptabel information om fibrosgraden ger såkallade icke-invasiva serumtest:⁴
  • Metoderna har ett högt negativt prediktivt värde
  • Det negativa prediktiva värdet är sämre, vilket gör att andra undersökningar krävs vid intermediär eller hög risk
  • Metoderna ska inte användas hos personer <35 år och andra gränser för normalvärden ska användas hos personer ≥65 år
• FIB-4 rekommenderas i första hand vid misstänkt eller verifierad NAFLD:⁴
  • Metoden använder trombocyternivåer, ålder, ASAT och ALAT för att bedöma om avancerad fibros föreligger
  • Gå till FIB-4 index
• Algoritmen NAFLD fibrosis score, NFS, har tillsammans med FIB-4 index, förmåga att utesluta förekomst av allvarlig fibros med sensitivitet 90 % och specificitet 60–64 %:^18,21
  • Gå till NAFLD fibrosis score
  • Metoden använder ålder, BMI, förekomst av eventuell hyperglykemi, trombocytnivåer, albumin och ASAT/ALAT-ratio för att identifiera patienter med hög risk för progressiv sjukdom
• Tolkning:
  • Vid FIB-4 <1,3, eller FIB-4 <2,0 hos personer ≥65 år, är risken för avancerad fibros låg och allvarlig leversjukdom och patienten kan följas inom primärvården med kontroll var 3–5:e år (så länge de metabola riskfaktorerna kvarstår)
  • Vid intermediär eller hög risk bör patienten utredas med elastografi (se nedan)

Andra undersökningar

Bilddiagnostik^3,18

• Ultraljudsledd elastografi (Fibroscan, ARFI och liknande) visade ha en sensitivitet på 95 % och specificitet på 77 % för avancerad fibros men begränsas av att undersökningen är svår att utföra vid högt BMI och/eller bukfetma.
• MRT har en bra förmåga att mäta graden av steatos men kostnaden och tillgängligheten, tillsammans med den stora prevalensen av NAFLD, gör att en sådan undersökning inte rutinmässigt rekommenderas.
• MR elastografi har för nuvarande den bästa förmågan att hitta avancerad fibros med sensitivitet på 90–92% och specificitet 90 % men rekommenderas inte rutinmässigt:
  • Kan övervägas vid otillförlitliga resultat på elastografi⁴

Annan icke-invasiv diagnostik¹⁸

• ELF panel, enhanced liver fibrosis panel, består av provtagning för tre proteiner TIMP-1, PIIINP och HA, och har visat på en sensitivitet på 80 % och 90 % specificitet för avancerad fibros. Det finns inga aktuella rekommendationer om att använda detta för nuvarande.

Invasiv diagnostik

• Leverbiopsi rekommenderas hos alla med NAFLD där man inte har kunnat utesluta avancerad fibros efter icke-invasiv bedömning med till exempel NFS/FIB-4 och/eller bilddiagnostik.¹⁷
• Faktorer som innebär högre risk för utveckling till NASH (med risk för cirros) som kan ge indikation för leverbiopsi:²
  • • Ålder >50 år
    • BMI >28
    • Typ 2-diabetes
    • ASAT/ALAT >0,8
    • Förhöjt ferritin, lågt albumin eller låga trombocyter

När remittera?

• Till hepatolog:
  • Vid osäkerheter kring diagnostik
  • Om man inte har kunnat utesluta fibros med icke-invasiv bedömning med NFS/FIB-4 (kompletterande bilddiagnostik med till exempel elastografi)
  • Vid indikation för leverbiopsi

Checklista vid remittering

Behandling

Behandlingsmål

• Minska risken för NAFLD progression till NASH.
• Minska NASH-relaterad leversjukdom, med progress till cirros och hepatocellulär cancer.
• Minska associerad kardiovaskulär sjukdom och död. 

Behandlingen i korthet

• Hos alla med NAFLD bör behandling av övervikt/viktnedgång, dyslipidemi, insulinresistens och (pre-)diabetes ingå.
• På grund av för övrigt god prognos rekommenderas farmakologisk behandling enbart hos patienter med NASH och fibros:
  • Europeiska riktlinjer anger att patienter som har hög risk för sjukdomsutveckling (patienter med diabetes, metabolt syndrom, fortsatt förhöjda transaminaser och nekros/inflammation i lever) kan vara kandidater för läkemedelsbehandling¹⁷

Egenbehandling

• Viktnedgång med minst 7–10 % rekommenderas och lyfts fram som den viktigaste åtgärden. Det har visat sig minska transaminaser och förbättrad histologi:^{2,4,17-18,22-23}
  • Bland personer med NASH som går ner 10 % av vikten försvinner NASH i 90 %
• Minskning av kaloriintag med 30 %, eller ungefär 750–1 000 kcal/dag, har visat sig minska insulinresistens och steatos; även medelhavskost var kopplad till minskad steatos. Minskat intag av halvfabrikat och fruktos rekommenderas:^4,12
  • En randomiserad studie visade att 5:2-dieten och LCHF-kost effektivt kunde minska steatos, vikt och insulinresistens men fler studier behövs för att kunna rekommendera den strategin:²⁴
    • Studien kunde inte visa någon effekt på förekomst av kardiovaskulär sjukdom eller relaterad dödlighet
    • LCHF-kost var förknippad med biverkningar och kunde höja LDL-nivåer hos vissa
• Tillräcklig fysisk aktivitet av måttlig aktivitet (minst 150 min/vecka), såväl styrke- som konditionsträning har effekt på fettinlagring i levern. Man vet inte om det även påverkar histologin.
• Normalt intag av alkohol (under risknivåer) hos personer som inte har levercirros.

Läkemedelsbehandling

• Hos högriskpatienter med påvisad NASH (främst vid typ 2-diabetes) kan pioglitazon och/eller vitamin E användas i samråd med en hepatolog. Båda preparat har visat effekt på inflammation, men inte fibros. Biverkningar (viktuppgång vid pioglitazon) och säkerhetsprofil är begränsande faktorer vid båda preparat:
  • Lanifibranor, en PPAR-agonist, kan möjligen vara en kandidat i framtiden för att bromsa sjukdomsutvecklingen och minska fibrosutvecklingen²⁵
• Statiner påverkar enbart hjärt-kärlsjukdom och omega-3-fettsyror kan påverka lipidnivåer; effekten på NASH är oklar. 
• Metformin är första linjens behandling hos patienter med NASH och typ 2-diabetes (och sänker risken för hepatocellulär cancer vid cirros) men har inte visat ha någon effekt på NASH utan typ 2-diabetes.
• Obeticholsyra:
  • Har visat sig kunna förbättra steatos och fibros, men fler studier krävs för att bedöma om har effekt på viktiga utfallsmått²⁶

Barn/ungdomar

• Det är oklart om läkemedel kan minska graden av fibros hos barn/ungdomar.

Annan behandling

• Eventuellt kan minskning av kroppens järndepåer, åderlåtning, ha effekt på NASH och fibros hos patienter med högt ferritin.¹⁷
• Överviktskirurgi:
  • Kan vara en behandlingsmetod för att förebygga levercirros²⁷
  • Man har sett tydliga förbättringar efter överviktskirurgi men det saknas aktuella indikation för behandling av NAFLD/NASH
  • I en retroaktiv kohortstudie såg man att överviktskirurgi hos personer med BMI ≥40 kg/m² var associerad med cirka 50 % lägre risk för kardiovaskulär sjukdom jämfört med icke kirurgisk behandling²⁸
• Acetylsalicylsyra (ASA)?
  • En studie hittade att dagligt intag av ASA var associerat med lägre risk att utveckla avancerad fibros. För nuvarande ingår behandling med ASA inte i behandling av NAFLD²⁹
• Levertransplantation.

Förlopp, komplikationer och prognos

Förlopp

• Patienter med NAFLD har en ökad dödlighet jämfört med kontroller utan NAFLD:¹²
  • Patienter med NASH med fibros har en ökad dödlighet; dödligheten tilltar med ökad grad av fibros³⁰
  • Dödligheten är främst till följd av kardiovaskulär sjukdom, extrahepatisk cancer, cirros och hepatocellulär cancer:³¹
    • Stigande grad steatos är associerad med ökad dödlighet
  • Se även Prognos
• NAFLD anses vara en långsamt fortskridande sjukdom, men hos 20 % av fallen utvecklas fibros snabbt.¹⁷
• Riskfaktorer för progression av leversjukdomen:^17-18
• Fetma 
• Insulinresistens
• Typ 2-diabetes
• Hypertoni
• Dyslipidemi
• Fetmassocierade tillstånd såsom sömnapné, PCO, hypogonadism

Komplikationer

• Levercirros och leversvikt:
  • Uppskattningsvis 20 % av patienter med NASH får cirros^11-12
  • Hos patienter ≥45 år utan fetma eller diabetes är risken på avancerad fibros cirka 10 % medan patienter med fetma och/eller diabetes har en risk på cirka 47 % (ASAT/ALAT-kvot ≤1) och 66 % (ASAT/ALAT-kvot >1) på avancerad fibros³²
  • Leversvikt/-cirros kan leda till varicer, ascites, encefalopati och levercancer (se nedan)³³
• NALFD/NASH är associerad med ökad risk för:
  • Hepatocellulär cancer (HCC):
    • NAFLD/NASH är den tredje vanligaste orsaken för utveckling av HCC och den vanligaste indikationen för levertransplantation i USA
    • Patienter med NAFLD-relaterad HCC har högre mortalitet jämfört med icke-NAFLD-relaterad HCC
• Kardiovaskulär sjukdom. 

Prognos

• Cirka 5 % av alla personer med NASH förbättrar och går tillbaka till NAFL.
• Hos patienter som har NAFL utvecklar ungefär en femtedel NAS. Ungefär en femtedel av alla med NASH utvecklar levercirros, medan samma siffra är endast 4–5 % för personer med NAFL:^4,12
  • NASH är ingen oberoende riskfaktor för levercirros eller död, det gör däremot NASH med signifikant fibros
  • Patienter med fibrosstadium 0–1 har en god prognos som är jämförbar med normalbefoljningen. Fibrosstadium 2–4 ger ökad risk för sjukdom och död med högre risk vid högre fibrosstadier
• Hos patienter med NAFL med metabola tillstånd som inte behandlas korrekt finns ökad risk för progression till NASH (fibros, cirros, leversvikt) och kardiovaskulär sjukdom, se ovan:
  • NAFLD förväntas vara den viktigaste sjukdomen som gör att levertransplantation behövs inom några år¹²
• Pediatrisk NAFLD kan leda till leverrelaterad sjukdom senare i livet.¹⁷

Uppföljning

Plan

• Uppföljning består av:
  • Provtagning för leversjukdom: ALAT, ASAT, GT, ALP, bilirubin, albumin, trombocyter, PK(INR)
  • Provtagning för associerade tillstånd: glukos, HbA1c, lipidstatus, U-Alb/kreatinin
  • Bedömning av kardiovaskulär risk och eventuell åtgärd av dessa
  • Bedömning av fibrosrisk genom NFS/FIB-4
• Europeiska riktlinjer (2016) föreslår uppföljning enligt följande:¹⁷
  • Patienter med NAFLD som inte har förhöjd risk för fibros samt god kontroll av metabola faktorer kan kontrolleras var 2–3:e år
  • Patienter med NASH och/eller fibros kontrolleras var 6:e månad (hepatolog)
• Europeiska riktlinjer rekommenderar utredning av familjemedlemmar, medan amerikanska riktlinjer inte gör det.^17-18

Patientinformation

Vad du bör informera patienten om

• Isolerad fettlever utan tecken på leverinflammation eller ärrbildning i levern är inte direkt farligt, men medför ökad risk för kardiovaskulär sjukdom och har en viss risk för progression till leversjukdom. 
• Orsaken är framför allt fetma, och man har sett en tydlig association med det metabola syndromet och insulinresistens.
• Viktminskning är den viktigaste åtgärden, tillsammans med andra livsstilsåtgärder såsom fysisk aktivitet, minskat kaloriintag och alkoholbruk under risknivåer.

Skriftlig patientinformation

• Information om icke-alkoholrelaterad fettlever