Neuroendokrina tumörer (NET)

Bakgrund

• Neoplasier som utvecklar sig från neuroendokrina celler.
• Olika beteckningar:
  • Neuroendokrina tumörer (NET), NET-cancer
  • Gastroentereopankreatiska tumörer (GEP-NET)
  • Neuroendokrin cancer (NEC)
  • Enterokromaffin tumör, APUD

Epidemiologi

• Incidens i Sverige är 400–500 nya fall årligen.
• Organspecifik förkomst:
  • Tolvfinger- och tunntarm (25,5%)
  • Lunga (21 %)
  • Tjocktarm (8,0 %)
  • Rektum (7,2 %)
  • Pankreas (6,9 %)
  • Ventrikel (5,7 %)
  • Appendix (4,8 %)
  • Esofagus (0,2 %)
• Ålder:
  • Genomsnittsålder vid diagnos är 62 år
• Könsfördelning:
  • Lika mellan män och kvinnor

Etiologi och patogenes

• Sporadisk NET:
  • Oklar etiologi
  • Det antas att NET utvecklas från multipotenta stamceller i det diffusa neuroendokrina systemet
• Enstaka kända autosomalt ärftliga syndrom med identifierade mutationer:
  • Multipel endokrin neoplasi typ 1: mutation i MEN1-genen på kromosom 11q13
  • Von Hippel-Lindau syndrom: mutation i VHL-genen på kromosom 3p25-26
• Vid feokromocytom (hormonellt aktiv binjure-NET) släpps stora mängder katekolaminer ut i blodet, vilket medför arteriell hypertension.
• Karcinoidsyndrom (se symtom nedan):
  • Stora mängder symtomgivande metaboliter (serotonin, histamin, prostaglandiner, kallikrein och substans P) går över från det portovenösa till det centralvenösa kretsloppet vid utbredd levermetastasering, först och främst vid NET i jejunum/ileum (90%)
  • Leder till stimulering av glatt muskulatur, ökad gastrointestinal motilitet, bronkkonstriktion, trombocytaggregering, vaskulär konstriktion och dilatation (karcinordsyndrom)
• Annan samtidig malign sjukdom:
  • Bland patienter med NET i tunntarmen har upp till 55 % en annan primär malign tumör med predilektionsställe för gastrointestinal- och urogentalsystemen:
    • Ofta är den andra maligna sjukdomen mer aggressiv och orsak till cancerrelaterad död
    • Det är oklar varför NET i så hög grad är associerad till andra samtidiga cancerformer

ICD-10

• Primärtumör:
  • Tunn- och tjocktarm (kan användas vid osäkerhet om ursprung):
    • C26.0 Ospecificerad lokalisation av malign tumör i tarmkanalen
  • Pankreas:
    • C25.4 Malign tumör i pankreas endokrina del
  • Lunga:
    • C34.9H Lungcancer, karcinoid
  • Feokromocytom:
    • C74.1 Malign tumör i binjuremärgen
  • Paragangliom:
    • C75.5 Malign tumör i aortic body (aortanära körtel) och andra paraganglier
  • Paratyreoidea:
    • C75.0 Malign tumör i paratyreoidea
  • Thymus:
    • C37.9 Malign tumör i tymus
  • Glomus caroticum:
    • C75.4 Malign tumör i glomus caroticum
  • Endokrin körtel, ospecificerad:
    • C75.9 Malign tumör i ospecificerad endokrin körtel
  • Multipel endokrin neoplasi:
    • D44.8 Tumör av osäker eller okänd natur med multiglandulär lokalisation
  • von Hippel-Lindaus syndrom:
    • Q85.8 Andra specificerade fakomatoser som ej klassificeras på annan plats
• Metastaser:
  • Lever:
    • C78.7 Sekundär malign tumör (metastas) i levern och intrahepatiska gallgångarna
  • Skelett:
    • C79.5 Sekundär malign tumör (metastas) i ben och benmärg
  • Peritoneum:
    • C78.6 Sekundär malign tumör (metastas) i retroperitonealrummet och peritoneum
  • Lunga:
    • C78.0 Sekundär malign tumör (metastas) i lunga
  • Lymfkörtlar i buken:
    • C77.2 Sekundär malign tumör (metastas) i intraabdominella lymfkörtlar
  • Mediastinum:
    • C78.1 Sekundär malign tumör (metastas) i mediastinum
  • Lymfkörtlar i axill:
    • C77.3 Sekundär malign tumör (metastas) i lymfkörtlar i axill och övre extremitet

Anamnes 

• Om det finns symtom är de vanligtvis vaga, ospecifika och organrelaterade.
• Ventrikel:
  • Dyspepsi, anemi, ospecifika epigastralgier, oönskad viktnedgång
• Tolvfingertarm:
  • Dyspepsi, anemi, ospecifika buksmärtor, ikterus, illamående/kräkningar, diarré
  • Zollinger-Ellison syndrom (1 %), karcinoidsyndrom (0,4 %)
• Tunntarm:
  • Karcinoidsyndrom förorsakas oftast av NET i tunntarmen.
    • Symtomkombination vid karcinoidsyndrom:
      • Diarré (vattnig och explosiv)
      • Flush-attacker:
        • Blek, purpurfärgad eller röd hudrodnad, vanligen på övre delen av bålen och ansiktet
        • Kan provoceras av mat- och alkoholintag, stress eller smärta
        • Kan leda till svåra blodtrycksfall
      • Högersidiga hjärtklaffsvitier (trikuspidalisinsufficiens och pulmonalisstenos) hos 20 %, som i uttalade fall kan leda till högerkammarsvikt
      • Bronkkonstriktion, drabbar ett fåtal, men kan bli allvarlig då astmabehandling med sympatikomimetika kan stimulera hormoninsöndringen
    • Karciniodsyndrom är variabelt, patienter behöver inte ha alla symtom, och symtomen kan variera i intensitet och när de uppstår
    • Vid karcinoidsyndrom är tumörerna ofta stora och med levermetastaser innan de ger symtom
  • Andra symtom vid tunntarmsengagemang:
    • Ospecifika kroniska intermittenta buksmärtor, trötthet, oönskad viktnedgång, illamående/kräkningar med ileusklinik vid tarmobstruktion
• Appendix:
  • Inga karakteristiska symtom
• Tjocktarm:
  • Diarré, ospecifika buksmärtor, gastrointestinal blödning, oönskad viktnedgång, anemi, illamående/kräkningar med ileusklinik vid tarmobstruktion, hepatomegali
• Rektum:
  • Perianal blödning, anorektal smärta, oönskad viktnedgång13
• Pankreas:
  • De vanligaste symtomen är buksmärtor och ikterus
  • Cirka 40 % av tumörerna producerar hormoner, och symptom från dessa hormoner kan vara de enda tecknen på tumören
  • De vanligaste hormonerna som produceras är insulin, gastrin och glukagon, men många olika hormoner kan påvisas.
  • Hormonellt passiva tumörer har inga karakteristiska symtom och blir ofta stora innan de ger sig till känna.
  • Hormonellt aktiva tumörer:
    • Gastrinom (Zollinger-Ellison syndrom):
      • Halsbränna, ospecifika smärtor, diarré
    • Insulinom:
      • Recidiverande hypoglykemi med associerad klinik, Whipple's triade (hypoglykemi-symtom, plasmaglukos ≤2,2 mmol/L, minskade symtom efter intag av glukos), är sällan maligna (< 10 %)
    • VIPom (=Verner-Morrison syndrom):
      • Diarré, dehydrering
    • Glukagonom:
      • Utslag (migrerande nekrolytiskt erytem)
    • Somatostatinom:
      • Diabetes mellitus, gallsten, diarré
• Binjure, feokromocytom:
  • Arteriell hypertension, ofta med anfallsvis försämring, följt av huvudvärk, hjärtklappning och svettningar

Kliniska fynd

• Beror på tumörens lokalisation och hormonproduktion:
  • Flush (serotonin)
  • Blodsockerfallskänningar (insulinom)
  • Hjärtbiljud trikuspidalisinsufficiens och pulmonalisstenos (karcinoid hjärtsjukdom)
• Ileus, eventuellt palpabel buktumör.

Utredning av neuroendokrina tumörer

• Följande utan annan uppenbar orsak ska föranleda misstanke enligt standardiserat vårdförlopp för neuroendokrina buktumörer:
  • Flush
  • Bestående diarréer >3 månader
  • Återkommande Helicobacter Pylori-negativa magsår
  • Hypoglykemi hos icke-diabetiker
  • Oförklarliga attacker av hjärtklappning, ångest och hypertoni (misstänkt feokromocytom)
  • Misstänkt karcinoid hjärtsjukdom (högersidig klaffsjukdom) 
  • Bilddiagnostiskt fynd som ger misstanke om neuroendokrin buktumör eller binjurebarkscancer
• Varje enskild tumör har sitt individuella förlopp som medför utmaningar vad gäller diagnostik:
  • Se beskrivning av provtagning och bilddiagnostik vid olika förhållanden i Nationellt vårdprogram för neuroendokrina buktumörer

Differentialdiagnoser

• Flush:
  • Klimakteriebesvär, feokromocytom, mastocytos, benign kutan flush, medullärt tyreoideakarcinom, födoämnen
• Bronkkonstriktion:
  • Astma, anafylaxi, lungödem, främmande kropp bronkialt
• Diarré:
  • Gastroenterit, inflammatorisk tarmsjukdom, infektiös kolit, missbruk av avföringsmedel
• Hjärtklaffsymtom:
  • Reumatisk hjärtsjukdom, subakut bakteriell endokardit, dilaterad kardiomyopati, ischemisk hjärtsjukdom med dysfunktion av papillärmuskel
• Hypoglykemi:
  • Leversjukdom (hepatit, levercirros)
• Hyperglykemi:
  • Diabetes mellitus
• Arteriell hypertension:
  • Essentiell hypertoni, njurartärstenos

Behandling av neuroendokrina tumörer

• Valet av behandling beror på tumörtyp, stadium och symtomatologi.
• Sedan våren 2022 ingår behandling av neuroendokrina tumörer och avancerade binjuretumörer i Nationellt Högspecialiserad Vård (NHV-uppdrag), och utförs på fyra orter i Sverige – Akademiska sjukhuset, Karolinska Universitetssjukhuset, Sahlgrenska Universitetssjukhuset och Skånes Universitetssjukhus.
• För behandling hänvisas till Nationellt vårdprogram för neuroendokrina buktumörer.

Prognos

• Generell medianöverlevnad (NET G1, G2):
  • Lokal sjukdom: 223 månader
  • Regional sjukdom (T4 och/eller N1): 111 månader
  • Fjärrmetastaser (primärt i levern): 33 månader
• Generell medianöverlevnad (NEC G3)
  • Lokal sjukdom: 34 månader
  • Regional sjukdom (T4 och/eller N1): 14 månader
  • Fjärrmetastaser (primärt i levern): 5 månader
• Generell organspecifik medianöverlevnad (NET G1/G2)
  • Rektum: 240 månader
  • Lunga: 193 månader
  • Ventrikel: 124 månader
  • Tjocktarm: 121 månader
  • Tolvfingertarm: 99 månader
  • Tunntarm: 88 månader
  • Pankreas: 42 månader

Komplikationer

• Ileus.
• Metastaser.
• Karcinoidsyndrom, se ovan under anamnes.
• Karcinoid kris:
  • Det kan förekomma uttalat flush, extrema ändringar i blodtrycket, bronkokonstriktion, arytmier, förvirring eller medvetslöshet
  • Tillstånden kan förekomma spontant, efter palpation av tumörområden, i samband med induktion av anestesi, efter administrering av cytostatika, eller efter arteriell embolisering, särskilt hos patienter med utbredd sjukdom
  • Tillstånden kan vara dödliga
• Karcinoid hjärtsjukdom:
  • Karakteristiskt förtjockad och fibrotiskt förändrad trikuspidalisklaff med sekundär stenos av pulmonalisklaffen

Källor

• Neuroendokrina buktumörer (GEP-NET). Nationellt vårdprogram Regionala cancercentrum i samverkan. 2018.
• Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. One hundred years after "carcinoid": epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. J Clin Oncol 2008; 26: 3063-72.
• Standardiserade vårdförlopp Förkortade versioner för primärvården. Hämtad 2019-05-29.