PCOS (Polycystiskt ovariesyndrom)

Definition av PCOS

1. Menstruationsrubbning
2. Hyperandrogenism
3. Polycystiska ovarier

Två av ovanstående tre kriterier räcker för att ställa diagnosen PCOS, efter att differentialdiagnoser (se nedan) har uteslutits.

Bakgrund och epidemiologi

Diagnoskriterierna har också ändrats, så att diagnosen numera omfattar en större grupp kvinnor än tidigare och med mer varierade symtom. Hittills finns inga stora prevalensstudier baserade på de senast gällande diagnoskriterierna från 2003. Förekomsten av PCOS förefaller också variera i olika befolkningsgrupper. Prevalensen av syndromet är därför osäker, men anses vara 5-10 procent hos kvinnor i fertil ålder. Incidensen av PCOS är okänd. Det finns inget stöd för ökad mortalitet vid PCOS.

Etiologi och patogenes

PCOS är ett tillstånd med multifaktoriell etiologi, och såväl genetiska orsaker som omgivningsfaktorer kan vara involverade. Familjär förekomst av PCOS och tvillingstudier talar för en ärftlig komponent i syndromet, men ingen enskild genetisk defekt har påvisats, och det är därför mer sannolikt att det rör sig om ett polygenetiskt tillstånd. Symtomutvecklingen vid PCOS är ofta kopplad till viktuppgång och fetma. Experimentella djurmodeller tyder också på att den intrauterina miljön kan predisponera för senare utveckling av polycystiskt ovariesyndrom, men det är oklart vilken betydelse detta har hos människa.

Hyperandrogenism och insulinresistens är de två hörnstenarna i syndromet (Figur 1). Vid PCOS producerar de polycystiska ovarierna ökade halter av androgener. Samtidigt är leverns produktion av sexualhormonbindande globulin (SHBG) minskad, vilket leder till höga koncentrationer av fritt testosteron i cirkulationen. Nedsatt insulinkänslighet ger en sekundär hypersekretion av insulin som hämmar SHBG-produktionen. Vidare kan insulin direkt stimulera thekacellernas androgenproduktion i ovariet. På detta sätt kan hyperinsulinemi framkalla hyperandrogenism men även det omvända gäller, nämligen att ökad androgenicitet kan befrämja insulinresistens enligt olika mekanismer. Frågan är dock vilken som är den primära störningen vid PCOS, hyperandrogenism eller insulinresistens? Än så länge finns det inget entydigt svar på den frågan, men sannolikt kan båda faktorerna driva utvecklingen av PCOS. Vidare föreligger även en dysreglering av det reproduktiva systemet på hypothalamus-hypofysnivå som bidrar till att befästa störningen.

Hyperandrogenism och insulinresistens har således samband med varandra och kan förklara de flesta symtomen. Ökad androgenicitet kan ge menstruationsrubbning, polycystiska äggstockar, nedsatt fertilitet och hirsutism, medan insulinsresistens ökar risken för abdominell fetma, typ 2-diabetes, hyperlipidemi och hypertoni, som är vanligt hos denna patientgrupp.

Figur 1. Förenklad patogenes vid PCOS.

Klinisk bild

Den kliniska bilden vid PCOS varierar hos olika patienter och förändras också genom åren hos den enskilda patienten. Den unga patienten kan söka gynekolog, barnläkare eller endokrinolog för symtom på menstruationsrubbning och/eller hirsutism som ofta börjar i samband med puberteten och tilltar vid viktuppgång. Menstruationsrubbningen beror på störd ägglossning och kan yttra sig som omväxlande glesa menstruationer (oligomenorré, cykelintervall > 35 dagar) och/eller menstruationsuppehåll (sekundär amenorré, frånvaro av menstruationer minst tre cykelintervall eller sex månader). Även primär amenorré förekommer, vilket innebär att patienten aldrig har haft spontan menstruation.

Hirsutism innebär ökad kroppsbehåring av manlig typ och anses vara det viktigaste tecknet på klinisk hyperandrogenism. Det handlar om en grov och mörkt pigmenterad behåring som typiskt är lokaliserad till överläpp och haka, runt bröstvårtor, i medellinjen på nedre delen av buken, ryggslutet samt ljumskar och lår. För många patienter och särskilt unga flickor innebär sådan behåring ett stort lidande.

Senare i livet kan patienten söka för svårigheter att bli gravid. Polycystiskt ovariesyndrom, PCOS, är en av de vanligaste orsakerna till nedsatt fertilitet. Om menstruationerna kommer med glesare intervall än sex veckor, har patienten sannolikt inte ägglossning utan är anovulatorisk. Då behöver hon komma till gynekolog för medicinsk hjälp. Det är dock viktigt att betona att PCOS inte behöver betyda att patienten är infertil. Många patienter blir spontant gravida och behöver därför ett bra preventivmedel när de inte längre har barnönskan.

Med åldern kan symtomutvecklingen kompliceras av tilltagande övervikt/fetma och risk för metabola komplikationer. Fyrtio till 50 procent av alla kvinnor med PCOS har obesitas. På sikt har PCOS-patienter en ökad risk för typ 2-diabetes, hjärtkärlsjukdom och hela metabola syndromet. Med denna problematik kan patienten komma till husläkare, internmedicinare eller endokrinolog.

Diagnos och utredning

Menstruationsrubbning, hirsutism och infertilitet är indikationer för utredning som kan initieras av olika specialister och som vid behov remitterar för gynekologisk undersökning. Diagnosen PCOS ställs enligt Rotterdamkriterierna från 2003.

Diagnoskriterier för PCOS (två av tre kriterier räcker för diagnos):    

1. Oligo- eller anovulation    
2. Kliniska och/eller biokemiska tecken på hyperandrogenism    
3. Polycystiska ovarier    

Exklusion av andra specifika tillstånd (kongenital adrenal hyperplasi (CAH), androgenproducerande tumör, Cushing’s syndrom)    

Det första kriteriet, som innebär störd eller utebliven ägglossning, kan jämställas med symtom på oligomenorré eller amenorré.

När det gäller klinisk hyperandrogenism är hirsutism det viktigaste symtomet. Acne förekommer ofta utan ökad androgenaktivitet och är därför inget säkert tecken på hyperandrogenism. Manligt håravfall (androgen alopeci) kan vara en markör för hyperandrogenism särskilt om patienten samtidigt har menstruationsrubbning.

Det finns ingen entydig definition på biokemisk hyperandrogenism men analys av fritt androgenindex, det vill säga kvoten mellan totalt testosteron och SHBG (testosteron/SHBG-kvot), anses vara den bästa metoden i klinisk praxis. Förhöjd kvot är >0,050 för referensvärden av totalt testosteron motsvarande 0,5-3 nmol/L och SHBG 35-150 nmol/L. 

Laboratoriediagnostik vid PCOS

Vid hirsutism och regelbunden menstruation:    

• totalt testosteron, SHBG    
• kvoten totalt testosteron/SHBG 

Vid menstruationsrubbning komplettera med:    

• FSH, LH, prolaktin, TSH, fritt T4    

Vid kraftig övervikt (BMI > 27):    

• fasteglukos och fasteinsulin alternativt oral glukosbelastning   

Figur 2. Typisk ultraljudsbild av ett polycystiskt ovarium.

Differentialdiagnostik

Andra specifika, men mycket ovanliga, tillstånd med liknande symtomatologi är kongenital adrenal hyperplasi (CAH), androgenproducerande tumör och Cushings syndrom, som skall uteslutas om de kan misstänkas. Vanligast bland dessa är den sent debuterande och milda formen av CAH, som är en ärftlig form av enzymbrist i binjurebarkens steroidhormonproduktion ledande till låg produktion av kortisol men överproduktion av androgener. För att utesluta CAH analyseras17-hydroxyprogesteron i serum (morgonblodprov taget i follikelfas eller vid amenorré, normalt övre gränsvärde 6-9 nmol/liter). Vid kraftigt förhöjt testosteronvärde i serum >6 nmol/liter skall androgenproducerande tumör i ovarier eller binjurar uteslutas. Cushings syndrom utesluts med dygnsmätning av kortisol i urin.

Behandling

Vid övervikt/fetma rekommenderas viktnedgång som förstahandsåtgärd. Viktminskning leder till förbättrad hormonbalans, mer regelbundet menstruationsmönster, ökade chanser till graviditet, minskad behåring och acne samt på sikt minskad risk för typ 2-diabetes och hjärtkärlsjukdom (Figur 3). Många patienter behöver stöd för att gå ned i vikt. Olika slags kost- och motionsprogram kan vara till hjälp. I andra hand kan farmaka och kirurgi bli aktuellt. Vid insulinresistens erbjuds i vissa fall metformin för att öka perifer insulinkänslighet. Metformin kan till viss del förbättra hormonbalansen, menstruationsfunktionen och därmed fertiliteten, men nyttan med långtidsbehandling är ännu osäker.

Figur 3. Effekt av viktnedgång vid PCOS.

Glesa eller uteblivna menstruationer behandlas med antingen kombinerade p-piller eller cykliskt gestagen (tablett Provera® 10 mg dagligen i 10 dagar varje månad eller minst var tredje månad) för att motverka uppkomsten av endometriehyperplasi och livmodercancer. Den ökade cancerrisken förklaras med att långvarig östrogenstimulering av endometriet i avsaknad av samtidig progesteronpåverkan leder till ökad risk för atypisk hyperplasi och slutligen endometriecancer.

Hirsutism och acne behandlas också i första hand med ett östrogendominerat p-piller (till exempel Yasmin® eller Diane®) om inga kontraindikationer föreligger. Den kliniska effekten blir synlig tidigast efter ett halvårs medicinering och maximal effekt kan komma efter mer än ett år. Vid otillräcklig effekt av p-piller kan antiandrogen medicinering med tablett Spironolakton 50-100 mg/dag eller tablett Cyproteronacetat 50-100 mg/dag övervägas som komplement eller enbart då p-piller är olämpligt. Vissa landsting ger bidrag för hårborttagning med diatermi.

Vid barnönskan och störd ägglossning är förstahandsalternativet ovulationsstimulering med klomifencitrat (tablett Pergotime®). Vid utebliven respons kan klomifencitrat kombineras med metformin som ökar insulinkänsligheten och därmed chanserna till graviditet. Nästa steg är att stimulera med gonadotropiner i låg dos. I sista hand kan in vitro fertilisering (IVF) bli aktuellt. Generellt är fertiliteten oftast god vid PCOS med förlängd fertil period.

Prognos

Symtomen vid PCOS kan förbättras med åldern, framförallt hos patienter som är normalviktiga. Det är inte ovanligt att menstruationsmönstret normaliseras med förekomst av ovulation efter 35-års ålder. Patienten behöver då preventivmedel om barnönskan inte längre är aktuell. I övrigt se långtidsrisker nedan.

Komplikationer och långtidsrisker

Obehandlade patienter med glesa menstruationer har en ökad risk för endometriecancer men denna riskökning upphävs helt med behandling med p-piller eller cykliskt gestagen.

PCOS innebär ökad risk för vissa graviditetskomplikationer som gestationsdiabetes, preeklampsi och prematurbörd. Det finns också stöd för att kvinnor med PCOS har en ökad missfallsrisk, men i detta fall är det fortfarande oklart om riskökningen beror på PCOS i sig eller kan förklaras av övervikt/fetma som är vanligt hos dessa patienter. Obesitas är en oberoende riskfaktor för graviditetskomplikationer, varför livsstilsförändring med förbättrad kost och ökad fysisk aktivitet är viktiga rekommendationer.

Kvinnor med PCOS har en ökad risk för metabola komplikationer i form av bukfetma, hyperlipidemi, hypertoni och nedsatt glukostolerans. På sikt ökar det risken för manifest typ-2 diabetes och hjärtkärlsjukdom flerfaldigt. Däremot finns ingen evidens för högre mortalitet i hjärtkärlsjukdom hos PCOS-patienter.

Övrigt

PCOS är ett tillstånd som också har fördelar beroende på anabola effekter på metabolism och kroppssammansättning. Studier har visat att kvinnor med PCOS har större muskelmassa och högre bentäthet än kontroller. Mycket talar för att den anabola konstitutionen vid PCOS kan vara fördelaktig ur idrottslig prestationssynpunkt. PCOS är vanligt förekommande hos idrottskvinnor och synes ha en positiv inverkan på fysisk prestationsförmåga. Dessa fördelar bör betonas för att uppmuntra kvinnor med PCOS att vara fysiskt aktiva och idrotta.

ICD-10

E28.2 Polycystiska ovarier

N91.2 Amenorré, ospecificerad

N91.5 Oligomenorré, ospecificerad

L68.0 Hirsutism

N97.0 Kvinnlig infertilitet med anovulation

Referenser

Ehrmann DA. Polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 2005;352:1223-36.

Polycystiskt ovarialsyndrom (PCOS). Rapport nr 58. Svensk Förening för Obstetrik och Gynekologi. ARG för Endokrinologi 2008.

Hirschberg AL. Polycystic ovary syndrome, obesity and reproductive implications. Women´s Health 2009;5:529-42.