Polycystiskt ovariesyndrom (PCOS)

Basfakta

Definition

• Polycystiskt ovariesyndrom (PCOS) är en heterogen sjukdom som karakteriseras av hyperandrogenism, anovulation/oligoovulation och polycystiska ovarier.

Förekomst

• Polycystiska ovarier (PCO):
  • Prevalensen är cirka 20 % för kvinnor i fertil ålder
• Polycystiskt ovariesyndrom (PCOS):
  • Prevalensen är 6–16 % för kvinnor i fertil ålder:¹
    • Prevalensen varierar beroende på olika diagnoskriterier i studierna och mellan olika etniska grupper
  • PCOS är den vanligaste endokrina sjukdomen hos kvinnor och den vanligaste orsaken till anovulatorisk infertilitet

Etiologi och patogenes

Arv

• Det finns belägg för att PCOS drabbar kvinnor med genetisk predisposition i kombination med fysisk inaktivitet och övervikt²

Insulinresistens

• Kvinnor med PCOS har ökad förekomst av insulinresistens och diabetes typ 2 jämfört med ålders- och BMI-matchade kontroller.³
• Fysisk inaktivitet, övervikt och fetma triggar PCOS:³
  • Övervikt och fetma är inte orsak till PCOS, även normalviktiga kvinnor kan ha PCOS^4-5

Hyperandrogenism

• Kvinnor med PCOS har högre androgennivåer genom hel livet jämfört med kvinnor utan PCOS⁶
• Hyperandrogenism ger akne, ökad behåring (armar, ben, mellan brösten, från pubes i mittlinjen till umbilicus, skäggväxt), android kroppsform (ofta midja-höfter-förhållande >1), androgent håravfall
• Det är ovanligt med ren virilisering med förstorad klitoris, förtjockade stämband och manlig skallighet:
  • Om sådana tecken förekommer bör rubbningar i binjurarna eller androgenproducerande tumörer uteslutas⁷

Oligo-och/eller anovulation

• Visar sig som oregelbundna menstruationer.
• Ofta är menstruationen mer eller mindre normal de första åren efter menarche, men senare kommer den mer och mer sällan.
• Eftersom östrogenet från ovarier och fettvävnad inte stabiliseras av postovulatoriskt progesteron, upplever dessa kvinnor ofta oförutsägbara, kraftiga och långvariga blödningar.

Predisponerande faktorer

• Arv:
  • I en studie hade 46 % av systrarna till kvinnor med PCOS i varierande grad²
• Övervikt och inaktivitet

ICD-10

• E28Ovarielldysfunktion
  • E28.2 Polycystisktovariellt syndrom

ICD-10 Primärvård

• E28- Ovarielldysfunktion

Diagnos

Diagnoskriterier

• Diagnosen kräver två av följande tre kriterier (Rotterdam-kriterierna, 2003):^3,8-9
  • (1) Hyperandrogenism:
    • Klinisk hyperandrogenism:
      • Hirsutism, akne eller androgent håravfall
    • Biokemisk hyperandrogenism:
      • Fritt androgenindex (FAI) >0,05–0,1
      • FAI = S-totaltestosteron/S-SHBG
  • (2) Anovulation/oligoovulation
  • (3) Polycystiska ovarier:
    • Vid transvaginalt ultraljuds ska minst ett ovarium ha ≥12 folliklar, mätande 2–9 mm och/eller ökad ovarievolym >10 mL
  • Differentialdiagnoser ska uteslutas.
• En nyare systematisk litteraturöversikt (2014) kom fram till följande kriterier för polycystiska ovarier:¹⁰
  • Vid transvaginalt ultraljud ska minst ett ovarium ha ≥25 folliklar om modern ultraljudsapparat med hög upplösning används (frekvens ≥8 MHz).
  • Antal folliklar per ovarium rekommenderas som kriterium framför ovarievolym, men ovarievolym >10 mL kan användas när ultraljudsundersökning inte kan ge tillförlitliga värden på antala folliklar i ovarierna.

Differentialdiagnoser

• Fysiologiskt förekommande oligo-amenorré hos tonåringar.
  • Man bör vara försiktig med att sätta diagnosen PCOS på kvinnor <19 år.
  • Oligo-anovulation, PCO och övergående hyperandrogenism förekommer fysiologiskt och är vanligt i tonåren¹¹
• Hypotalam amenorre orsakad av till exempel hård träning eller viktnedgång.
• Prematurmenopaus.
• Hyperprolaktinemi.
• Hypotyreos.
• Mb Cushing.
• CAH (kongenital adrenalhyperplasi).
• Androgenproducerande tumörer.

Anamnes

• Tillståndet kan debutera när som helst i fertil ålder.
• Menstruationsrubbningar:
  • Oligomenorré (menstruationsintervall 35 dagar–3 månader) eller amenorré (menstruationsuppehåll 3–6 månader)
  • Amenorré hos 50 %, blödningsrubbningar hos 30 % och normal menstruation hos 20 %
  • Blödningskalender
• Hirsutism finns hos 70 %.
• Övervikt:
  • De flesta har varit normalviktiga fram till menarche, viktökningen inträder som regel från cirka 15 års ålder och fram till tidiga 20-årsåldern
• Infertilitet, eventuellt ökad tendens till tidiga spontanaborter.⁷
• Förekomst hos släktingar.

Kliniska fynd

• Övervikt hos 50 %:
  • Framför allt bukfetma
• Hirsutism, se Ferriman-Gallway score.
• Akne.
• Manligt håravfall.
• Gynekologisk undersökning:
  • Är i regel utan anmärkning och det finns inga palperbara förändringar vid ovarierna
• Ultraljud: PCO.
• BMI och midjemått:
  • Kalkylator för BMI-uträkning

Kompletterande undersökningar i primärvården

• HbA1c eller faste-glukos vid förhöjt BMI.
• Från och med 40-årsåldern bör man kontrollera för diabetes, dyslipidemi och kardiovaskulär sjukdom.¹²

Andra undersökningar

Hormoner

• Testosteron:
  • Är lätt förhöjt, SHBG är lågt
  • Fritt androgenindex, FAI (= S-totaltestosteron/S-SHBG). FAI >0,05–0,1 innebär biokemisk hyperandrogenism
  • Kraftigt förhöjt testosteron (>5 nmol/L) kan vara tecken på androgenproducerande tumör¹³
• FSH är lågt/normalt, LH är normalt/lätt förhöjt, prolaktin är av och till förhöjt.
• Ökat LH/FSH-förhållande (>2–3) stärker diagnosen, men är inte diagnostiskt.
• TSH, T4 och prolaktin bör kontrolleras för differentialdiagnostik.
• 17-OH-progesteron tas vid uttalad hirsutism för att utesluta CAH (kongenital adrenalhyperplasi).

Vaginalt ultraljud

• Kan visa PCO.
• Bedömning av endometrietjocklek vid oligo-/amenorré.

 När remittera?

• Till gynekolog vid misstanke om tillståndet.

Checklista vid remittering

Behandling

Behandlingsmål

• Förebygga försämring av symtom.
• Förebygga och behandla metabola rubbningar.
• Normalisera menstruationer.
• Behandla hyperandrogenism.
• Behandla infertilitet vid graviditetsönskan.

Behandlingen i korthet

• Behandlingen måste individualiseras och är beroende av aktuella problem och symtom.
• Huvudprinciperna är:
  • Viktminskning genom ökad fysisk aktivitet och kostreglering¹⁴
  • Förebygga viktökning; alla symptom förvärras vid viktuppgång och de flesta förbättras med viktnedgång¹⁴
  • Fysisk aktivitet för att minska insulinresistens och ge ökat välbefinnande
  • Behandling av anovulation
• Vid fertilitetsönskan:
  • I första hand behandling med letrozol och/eller metformin
  • I andra hand lågdos FSH-stimulering
  • I sista hand IVF-behandling eller selektiv diatermi av folliklar (ovarian drilling)
• Vid hyperandrogent tillstånd utan fertilitetsönskan behandling med p-piller eller antiandrogent läkemedel.

Egenbehandling/Förändring av levnadsvanor

• Förbättrade levnadsvanor bland kvinnor med PCOS minskar testosteronnivå, vikt, midjemått och insulinresistens.^4,14
• Fysisk aktivitet har i olika studier visat positiv effekt på faste-insulin, glukosnivåer, triglycerider och blodtryck bland kvinnor med PCOS.
• En viktminskning på cirka 5–10 % av kroppsvikten kan i sig ge spontan ägglossning och graviditet hos cirka 20–60 %.¹⁵
• Förlust av abdominalt fett, som hör ihop med insulinresistens, verkar vara avgörande för att återställa ägglossning hos PCOS-kvinnor
• Mål för viktminskning: minimum BMI <32,5 kg/m², helst <28,0 kg/m.²
• Metod:
  • Remiss till dietist bör övervägas
  • Viktminskningen bör ske långsamt och bör genomföras genom införande av en sunda levnadsvanor som patienten kan fortsätta med livet ut
  • Regelbunden motion
  • Regelbundna måltider
  • Intag av kolhydrater med lågt glykemiskt index
  • Minskat intag av fett och sötsaker

Läkemedelsbehandling

Vid graviditetsönskan

• Förstahandsval:¹⁶
  • Letrozol (sedan klomifen avregistrerats 2016):
    • Aromatashämmare, som används som adjuvant behandling vid bröstcancer
    • Minskar östrogensyntesen och stimulerar FSH, som i sin tur stimulerar ovarierna till ovulation:
      • Ger ovulation hos cirka 60 %, graviditet hos cirka 30 % och tvillinggraviditet hos 3 %¹⁷
    • En Cochranerrapport (2018) konkluderar att letrozol verkar öka antal levande födda och graviditetsfrekvens jämfört med klomifen bland subfertila kvinnor med PCOS.¹⁸
    • 2,5 mg/dag i fem dagar som engångsbehandling. Om inte ägglossning sker höjs dosen till 5mg andra gången. Fler än fem försök rekommenderas ej
  • Tillägg av metformin 1,5–2 g/dag vid utebliven effekt
• Lågdos FSH-behandling:
  • Är aktuellt om målet med letrozolbehandling inte nås
• För IVF och alternativ, se Annan behandling nedan.

Ingen graviditetsönskan

• Förstahandsval,¹⁹ framför allt till unga kvinnor:
  • Östrogendominerat p-piller alternativt ett specifikt läkemedel innehållande etinylestradiol och cyproteronacetat (antiandrogen med gestagen effekt):
    • Återställer menstruationscykeln och förhindrar utveckling av endometrihyperplasi
    • Kan minska hirsutism, effekt märks dock först efter 6–8 månaders behandling⁷
    • Även effektivt mot akne
    • Kan användas i kombination med annan behandling, exempelvis metformin
    • Det finns en risk, om än mycket låg, för utveckling av meningeom om man tar läkemedel som innehåller cyproteron, särskilt när läkemedlet tas i höga doser (≥25 mg dagligen)²⁰
    • Den europeiska läkemedelskommittén (EMA) rekommenderar därför att cyproteron endast används som andrahandsval²⁰
• P-piller med förlängd cykel:
  • Kontinuerlig behandling med monofasiska p-piller leder till en mer uttalad suppression av androgen produktion i ovarierna än vid vanlig p-pilleranvändning
  • Behandlingen är jämförbar med GnRH-agonistinjektion varje månad
• Om p-piller är olämpligt:
  • Cyklisk behandling med gestagen:
    • Medroxiprogesteron eller noretisteron 10 mg/dag 10–12 dagar varje eller varannan månad
    • För att framkalla regelbundna menstruationer och skydda mot endometriehyperplasi och cancer
    • Bidrar enbart till reglering av menstruationen, har ingen effekt på hirsutism eller metabola förändringar⁷
• Överväg endometribiopsi för uteslutande av endometrihyperplasi om inte blödningsmönstret normaliseras.

Metformin

• Indikation:
  • Används i ökande grad inom klinisk praxis, men det rekommenderas att reservera metformin som tilläggsbehandling för att öka chanserna till ovulation^21-22
• Effekt:
  • Metformin (500 mg x 3) kan bidra till normalisering av insulinresistens, till eventuell viktminskning och förbättring av möjligheterna till graviditet²³
  • Det finns ett flertal rapporter om gynnsamma effekter metaboliskt, reproduktivt och kliniskt⁷
  • Reducerar serumnivåerna av androgener, LH och aterogena lipider
• En Cochranerapport konkluderar att metformin ökar ovulationsfrekvensen och sannolikheten att bli gravid, men man kan inte se någon säker effekt på förlossningssiffror. Man rekommenderar metformin som tillägg till ökad fysisk aktivitet och koständringar^24-25
• Kan användas både med och utan graviditetsönskan i kombination med andra behandlingar.

Antiandrogener vid framträdande viriliseringsdrag

• Cyproteronacetat i kombination med p-piller:
  • 50 mg dagligen de första tio cykeldagarna
  • Det finns en risk, om än mycket låg, för utveckling av meningeom om man tar läkemedel som innehåller cyproteron, särskilt när läkemedlet tas i höga doser (≥25 mg dagligen)²⁰
  • Den europeiska läkemedelskommittén (EMA) rekommenderar därför att cyproteron endast används som andrahandsval²⁰
• Spironolakton:
  • 100 mg dagligen
  • Har en direkt supprimerande effekt på de enzymer som deltar i androgenproduktionen
  • Konkurrerar med testosteron om bindning till androgenreceptorerna
  • Har visat sig minska abnorm behåring²⁶
  • Kan ges tillsammans med p-piller för att förhindra graviditet
• All systemisk behandling mot hirsutism måste pågå i minst sex månader för att se effekt.

Experimentell läkemedelsbehandling

• Behandling medliraglutid till kvinnor med PCOS och BMI >25 ledde efter sex månaders behandling, jämfört med placebo, till:
  • 5,6 kg viktnedgång
  • 44 % reduktion av fettinnehåll i lever
  • >60 % minskad prevalens av icke-alkoholrelaterad fettlever (NAFLD)²⁷

Annan behandling

• Laserbehandling/epilering av generande hårväxt.²⁸
• Vid graviditetsönskan:
  • IVF-behandling
  • Selektiv diatermi av folliklar (ovarian drilling) kan inducera ovulation – utförs via laparoskopi

Förebyggande åtgärder

• Undvika övervikt.

Förlopp, komplikationer och prognos

Förlopp

• Syndromet uppträder i puberteten och är ett progressivt och kroniskt tillstånd.
• Det finns dock belägg för att menstruationsmönstret normaliseras med ökande ålder och även ovulationsförmågan.

Komplikationer

• Övervikt föreligger hos cirka 50 %²⁹
• Metabola sjukdomar:
  • Ökad risk för metabolt syndrom, det vill säga nedsatt glukostolerans, övervikt, dyslipidemi och hjärt-kärlsjukdom^30-31
  • Ungefär en fjärdedel av kvinnor med PCOS utvecklar metabolt syndromet före 40 års ålder³²
• Endometrihyperplasi.
• Livmodercancer:
  • Något ökad risk på grund av långvarig östrogenstimulering³³
  • Den vetenskapliga dokumentationen har låg kvalitet och det finns osäkerhet om riskökningen
  • Det är möjligt att risken först och främst är kopplad till överviktiga kvinnor
  • Cyklisk gestagenbehandling kan möjligen reducera risken, men det finns ingen dokumentation på det
• Ovarialcancer.
• Bröstcancer:
  • Möjligen ökad risk, men ingen entydig dokumentation

Prognos

• Livslängd för kvinnor med PCOS är som genomsnittet.
• Infertilitet kan vara ett problem, men goda möjligheter till behandling finns.
• En svensk studie visade att kvinnor med PCOS föder barn i samma utsträckning som andra, och att 74 % av förlossningarna bland kvinnor med PCOS var följden av en spontan graviditet.³⁴
• En viktig undergrupp har betydande insulinresistens och perifer kompensatorisk hyperinsulinemi, somliga utvecklar typ 2-diabetes.

Patientinformation

Skriftlig patientinformation

• Polycystiskt ovariesyndrom

Uppföljning

Plan

• Uppföljning hos gynekolog.
• Risken att utveckla metabolt syndrom ökar med åldern.
• Metabolt syndrom följs upp hos allmänläkare eller invärtesmedicinare.
• Hos gravida med PCOS:
  • Finns ökad risk för graviditetsdiabetes, graviditetshypertoni, preeklampsi och förtidsbörd³⁵
  • Vid tvillinggraviditet är risken för förtidsbörd förhöjd, särskilt ökar risken för födelse före 32 veckors graviditet³⁶

Källor