Artikel | Hematologi

ASH 2020: T-cellerna blir allt viktigare i behandling av hematologiska maligniteter

Lymfom, myelom och leukemier är de områden som överläkare Hans Hagberg bevakade under årets ASH. I den här kongressrapporten fokuserar han på aktivering av T-celler och bcl-2 hämning.


Publicerad den: 2020-12-16
Författare: Hans Hagberg, Docent och överläkare, Onkologiska kliniken vid Akademiska Sjukhuset, Uppsala

Annons

 

Årets ASH var virtuell med dess för och nackdelar. Man saknar alla givande personliga möten och de kritiska diskussioner i korridorerna efter att nya, nästan alltid lovande resultat, presenterats. ASH är världens viktigaste hematologiska kongress och genom att bevaka mötet får man bra överblick av hur området utvecklas. Jag koncentrerade mig på mitt huvudsakliga intresse, lymfom, men ägnade också tid åt myelom och leukemier. I denna rapport har jag fokuserat på aktivering av T-celler och bcl-2 hämning vilket är de just nu  ”hetaste” områdena. Siffrorna inom parentes anger numret på abstrakt. Förkortningar finns angivna i slutet av artikeln.

T-cells aktivering

PD-1 hämning med pembrolizumab eller nivolumab

Vi har i flera år haft kunskap om värdet av T-cells aktivering med PD-1 hämmare vid behandling av Hodgkin´s lymfom som sviktat på minst två linjers behandling. Nu flyttas PD-1 hämmarna fram. Moskowitz (470) gav pembrolizumab tillsammans med gemcitabin, vinorelbin och liposomalt doxorubicin inför ABMT. Resultatet var mkt bra med 95 procent komplett remission. Med denna behandling slipper man använda de mer toxiska platina-kombinationerna såsom DHAP, IKE och GDP. Keynote 204 – studien (374) randomiserade mellan pembrolizumab och brentuximab-vedotin vid recediv. Pembrolizumab var både bättre och gav bättre livskvalité. Skall PD-1 hämmare ges redan i primärbehandlingen? Tyska gruppen (1153) gav nivolumab till låga stadier med riskfaktorer tillsammans med AVD (doxorubicin, vinblastin, DTIC). Därefter gavs 30 Gy strålbehandling. Komplett remisson uppnåddes hos 95 procent enligt PET. De vanliga PD-1 orsakade autoimmuna biverkningar sågs inte förutom hypothyreos hos kvinnor.

Det är anmärkningsvärt att PD-1 hämning är så effektivt för Hodgkin och Hodgkin-släktingen primärt mediastinalt lymfom men inte för de andra vanliga lymfomen. En teori är att Hodgkin-cellens omgivning innehåller cytotoxiska T-celler som lätt kan aktiveras av PD-1 hämning. Patienter med Hodgkin har stört immunsystem och att detta kan vara orsak till allvarliga autoimmuna biverkningarna av PD-1 hämmare saknas, vilket ses vid behandling av andra diagnoser.

Annons
Annons

Bispecifika antikroppar

Bispecifika antikroppar aktiverar T-celler genom att via sin CD3-struktur kopplas med en malign cell såsom CD20, CD19, CD30 eller BMCA (”B-cell maturation factor”). Årets ASH är ett genombrott för bispecifika antikroppar.

Akut lymfatisk leukemi (ALL): Första bispecifika antikroppen på marknaden var blinatumomab (CD3-CD19) som i många år levt ett undanskymt liv men som nu solen börjar lysa på. Blinatumomab randomiserades mot konventionell kemoterapi (286) inför allogen benmärgstransplantation (BMT) där blinatumomab reducerade recidivrisken med drygt 60 procent.

Lymfom: Vid lymfombehandling har flera bispecifika antikroppar CD3-CD20 visat bra och mycket lika resultat trots att patienterna ofta fått all konventionell behandling och där några patienter till och med fått CAR-T 19. Alla preparaten visade en snäll biverkningsprofil med ”cytokin release syndrome” (CRS) grad 1-2 som vanligaste biverkan och bara enstaka grad 3-4. Vad som ännu saknas är långtidsuppföljning och först om man ser en platå i överlevnadskurvan blir bispecifika antikroppar ett stort hot mot annan behandling vid recediv till exempel CAR-T 19.

CD20-CD3 bispecifika antikroppar mot B-cells lymfom:

Produkt Bolag Konstruktion Abstrakt
Epcoritmab Genmab CD20-CD3 402
Odronextamab Regeneron CD20-CD3 400
Mosunetuzumab Roche CD20-CD3 702, 2096, 1184, 401
Glofitamab Roche CD20-CD20-CD3 403

Epcoritmab har fördelen att direkt utveckla en s.c beredning. Mosunetuzumab studeras redan i primärbehandling till sköra patienter som inte bedömdes klara cytostatika samt i kombination med CHOP (M-CHOP). Glofitamab består av 2 CD20 antikroppar kopplade till en CD3 antikropp vilket möjligen kan öka effekten.

Myelom: Vid myelombehandling är det oftast BMCA som kopplas till CD3. Som vid lymfom får man majoriteten av patienter i remission till och med en del patienter MRD-negativa. Biverkningsprofilen är inte oroande, främst CRS grad 1-2 med bara enstaka grad 3-4. Uppföljningstiderna är fortfarande korta.

Sammanfattande tabell bispecifika antikroppar för behandling av myelom:

Produkt Bolag Konstruktion Abstrakt
Teclistamab Jansen BMCA-CD3 180
AMG 171 Amgen BMCA-CD3 181
Talquetamab Jansen GPRC5D-CD3 290
REGN5458 Regeneron BMCA-CD3 291
Cevostamab   Genentech  FcRH5-CD3  292
 TNB-383B  Tenobio  BMCA-CD3  293
Annons
Annons

CAR-T celler

Genetiskt modifierade T-celler (CAR-T) utvecklas i snabb takt med USA och Kina som ledande nationer. Ett hundratal arbeten rörde CAR-T. ALL och DLBCL med CAR-T 19 har dominerat de kliniska studierna men nu finns ett ökat intresse och lovande resultat framförallt för myelom (CAR-T BMCA vanligast) med ett tiotal olika produkter (129-134, 177). Det finns även ett ökat intresse och lovande resultat för mantelcellslymfom (118, 1120), follikulära lymfom (700, 1149) och KLL (544, 546).

Utvecklingslinjer är:

  • multipla target på CAR-T cellen
  • cocktail av CAR-T celler
  • modifiering av CAR T-cellen/odling för att öka effekten och minska biverkningar
  • allogena CAR-T celler som man kan ha på kliniken ”på hyllan”
  • tillverkning av CAR-T celler på hemmakliniken
  • förbättrad konditionering inför CAR-T cells-behandling
  • gensax (tex CISPR/Cas9) istället för retrovirus för att föra in vektorn i T-cellen

Det finns så många spännande varianter att det är omöjligt att utse en vinnare, men dagens två godkända CAR-T för ALL och DLBCL (Yescarta och Kymriah) kommer inte vara långlivade då de är dyra, har mycket biverkningar, och opraktiska eftersom produktionen sker på en annan kontinent. Redan tredje CAR-T 19 produkten som är på väg till marknaden (liso-cel) förefaller ha en viss fördel på grund av mindre biverkningar, vilket visades i en matchad studie (2116). CAR-T cellerna kommer säkert användas tidigare än nu och redan pågår studier att föra in CAR-T 19 i primärbehandling för DLBCL med dålig prognos, till exempel ”double-hit” (405). Autolog och allogen benmärgstransplantation för lymfom kommer sannolikt i framtiden ersättas av CAR-T.

Några axplock ur CAR-T cells abstrakt:

  • Ett enkelt sätt att förbättra CAR-T kan vara att ge BTK-hämmare eller PI3K-delta/gamma- hämmare under skörd/behandling eftersom T-cellsprodukten då förefaller ha en bättre kvalitet. (130, 558)
  • Mikrobiotika (2333 2128) kan ha stor betydelse. De som hade ”low gut microbiotica diversity” fick sämre resultat än de med större variation på sin bakterieflora. Antibiotika i anslutning till behandlingen minskade chansen att svara.
  • Profylax med IL-6 receptorhämmaren tocilizumab hos 15 patienter minskade antal svåra CRS både kliniskt och inflammationsmarkörer, förutom IL-6 som förväntad steg på grund av blockeringen av receptorn (738).
  • Kvarstående remission hos axi-cel- behandlade DLBCL följda över tre år trots att B-cellerna återhämtar sig och att CAR-T 19-celler inte går att hitta (1187).

bcl-2 hämning

Ämnesvalet av den hedrande Ham-Wasserman-föreläsningen, ”Therapeutic development and current uses of BCL-2 inhibition”, av A. Robert Australien visar hur viktig hämning av bcl-2 har blivit.

Några exempel ur årets ASH:

  • Venetoklax tillsammans med kladribin samt låg dos cytarabin alternerande med azacytidin gavs till 55 äldre sköra patienter med AML (25). Remissions-frekvensen var hög med 78 procent komplett remission och ytterligare 15 procent inkompletta (inga kvarvarande leukemiceller men fortfarande inte normaliserat blodvärden). Toxiciteten var minimal.
  • Långtidsuppföljning av rituximab-venetoklax vid KLL undersöktes i Murano-studien som randomiserade mellan rituximab-bendamustin och rituximab-venetoklax (R-6 mån, Ven-24 mån). Markant bättre resultat för rituximab-venetoklax sågs vilket rapporterades redan på ASH-kongressen 2017. Nu uppdaterades studien och det intressanta är att följa de som fick rituximab + venetoklax, speciellt den gruppen där MRD inte kunde upptäckas när behandlingen avslutades. Uppföljning efter 36 månader efter avslutad behandling visade att 61 procent fortfarande inte hade fått återfall (3139).
  • Fas II studie där 164 patienter med KLL först fick ibrutinib några veckor och sedan tillägg med venetoclax. Totala behandlingstiden var 12 månader. Därefter randomiserades de 86 MRD-negativa patienterna mellan expektans eller fortsatt ibrutinib (123). Vid 24 mån hade en patient i expektans-gruppen och ingen i behandlingsgruppen fått återfall, vilket talar för att man kan avbryta behandling hos MRD-negativa efter tolv månader.
  • Hög-risk MDS-patienter, som inte är lämpliga för BMT, fick i en fas II studie venetoklax tillsammans med azacytidin, med bra resultat och liten toxicitet. (656)
  • T-PLL är en svårbehandlad diagnos. Stora förhoppningar har knutits till venetoklax på grund av in-vitro studier och enstaka framgångsrika behandlingar. Med fler patienter behandlade visar venetoklax tyvärr dåligt resultat. (2086)

CNS profylax med hög-dos metotrexat vid behandling av DLBCL

Två stora retrospektiva studier undersökte värdet av högdos metotrexat som CNS profylax. En kanadensiskt studie (477) med 906 patienter varav 326 pat hade riskfaktorer för CNS-recidiv som CNS IPI 4-6, testikelengagemang eller ”double-hit”. Hög-dos metotrexat gavs till en tredjedel av patienterna. Dessa patienter hade 11,2 procent CNS-recidiv jämfört med 12,2 procent för de som inte fick profylax, det vill säga ingen skillnad. Samma tveksamma resultat för hög-dos metotrexat redovisades i en studie från USA (478). Hög-dos metotrexat jämfördes med intratekal metotrexat (som vi vet inte har någon effekt). Ingen signifikant skillnad sågs hos de som fått hög-dos metotrexat (7 procent) jämfört med 5 procent för intratekala gruppen. Dessa studier är speciellt intressanta eftersom det nya förslaget för nationell riktlinjer för aggressiva B-cellslymfom rekommenderar ökad användningen av hög-dos metotrexat, vilket kan ifrågasättas.

Nya antikroppar mot B-cellslymfom

Efter > 20 års användning av rituximab kommer nya antikroppar mot B-cellslymfom.

  • CD79b antikropp kopplat med vedotin (polatuzumab) har i uppföljande studier (1206, 3020) till den lilla randomiserade R-Benda +/- polatuzumab visat övertygande effekt hos patienter med recidiverande DLBCL. Resultatet från fas 3 studien, Polarix, som randomiserar DLBCL mellan R-CHOP och R-CHP-polatuzumab, det vill säga vinkristin utbytt mot polatuzumab, är ännu inte klar men blir nog ett huvudnummer ASH 2021. Polatuzumab är just nu det mest lovande potentiella tillskottet i primärbehandling för DLBCL.
  • CD19 antikroppen, tafasitamab, har kombinerats med lenalidomid för DLBCL med återfall (L-Mind studien 3021) och visat hög remissions-frekvens och anmärkningsvärt många patienter fortfarande i långvarig remission efter 22 mån uppföljning. Även tafasitamab/lenalidomid prövas i primärbehandling av DLBCL ihop med R-CHOP. (3038)
  • ROR-1 antikropp, cirmtuzumab, prövas på MD Anderson på patienter med DLBCL och MCL (121). Ett mindre antal behandlade patienter rapporterades och större studier planerades. ROR-antikropp är intressant ur svensk synpunkt (speciellt KS) eftersom ROR-1 hämning varit föremål för flera studier.
  • CD47-antikroppen (CD47 = ”dont eat me”) som stora förhoppningar knutits till var det förvånansvärt tyst om, med bara någon enstaka rapport med ett begränsat antal patienter. (3016)

Nya BTK-hämmare

Lox-305 binder ”non-covalent” till BTK till skillnad mot tidigare BTK-hämmare, till exempel ibrutinib, och får därför andra egenskaper. MD Anderson redovisade 61 ibrutinib-resistenta patienter med MCL där 25 procent uppnådde komplett remission med LOX-305 (117, 542). Biverkningar var mindre än ibrutinib. Ingen hjärttoxicitet sågs och bara drygt en procent slutade på grund av biverkningar.

Ny PI3Kdelta hämmare

Parsaclisib, en ny mer potent PI3Kdelta hämmare har i fas-2 studier visat lovande resultat hos patienter med follikulärt lymfom (2935) och MCL (1121, 2044). Gastro-intestinal toxicitet vanligaste biverkan men bara fyra procent kolit.

Covid-19-vaccin under pågående behandling

En fråga som är högaktuell är om det lönar sig att vaccinera patienter som fått rituximab. En italiensk studie omfattade tio nyligen rituximab-behandlade patienter som fick covid-19. Ingen av dessa utvecklade antikroppar (2140) vilket är talande för att vaccinering under rituximab-behandling inte lönar sig.

Diagnostik HLH

Den nuvarande komplicerade definitionen för HLH kan förenklas, med 94 procent säkerhet. Om enbart kombinationen ferritin> 1.300 ng/ml och lösligt CD25> 5.600 U/ml användes stämde diagnosen med 94 procent sannolikhet, jämfört med den mer komplicerade algoritmen (1749).

Förkortningar

ABMT – autolog benmärgstransplantation; AML – akut myeloisk leukemi; BMCA – B-cell maturation factor; BMT – allogen benmärgstransplantation; BTK-hämmare – bruton tyrosin kinas hämmare; CRS – cytokin release syndrome; DLBCL – diffust storcelligt B-cellslymfom; HLH – hemofagocyterande lymfohistiocytos; KLL – kronisk lymfatisk leukemi; MCL –  mantelcellslymfom; MDS – myelodysplastiskt syndrom; MRD – ”mimimal residual disease”.

Här hittar du samtliga abstrakts från ASH 2020 >>

Kommentarer

Du måste logga in för att kunna skriva kommentarer. Logga in.

Inga har kommenterat på denna sida ännu


Annons
Annons
Annons