SGLT2-hämmare i fokus: Aktuell forskning och klinisk implementering

Med sina kardiologiska behandlingsmöjligheter tog SGLT2-hämmare 2010-talet med storm. Det är i alla fall ett förenklande sätt att sammanfatta läkemedlets introduktion till både diabetes, hjärt- och njurvärlden. Initialt utvecklades glifloziner som ett diabetesläkemedel till patienter med diabetes mellitus typ 2 (T2DM), i Sverige var det främst empagliflozin och dapaglifozin,. 

Den blodsockersänkande effekten glifloziner ansågs vara måttlig med en HbA1c-sänkning på 7–10 mmol/mol jämfört med placebo. I EU blev det godkänt för användande år 2012. 

Av en slump visade det sig också  att SGLT2-hämmare även är protektivt för hjärtsviktspatienter. Detta sågs i studien EMPA-REG OUTCOME, där patienter med T2DM och samtidig hjärtsvikt och aterosklerotisk sjukdom, hade 35 % lägre relativ risk för sjukhusinläggningar. Det oväntade resultatet öppnade en dörr till att studera substansen hos fler patientgrupper och vi möts numera av en stadig ström av behandlingsindikationer. Den här texten ämnar att ge en uppdatering på vilka indikationer som är aktuella och varför. 

Historik bakom substansen och verkningsmekanism 

SGLT2 står för sodium-glucose co-transporter 2 och är ett transportprotein i njurtubuli. Vägen till läkemedelssubstansen började redan på 1800-talet, där en flavanoid isolerades från äppelträds rotbark. Isolatet döptes till phloridzin och redan då beskrevs dess glukosuretiska effekt. Proteinet blev först beskrivet i den kontext vi känner igen det som på 1990-talet, då som en oselektiv SGLT2-hämmare. 

I början av 2000-talet började läkemedelsföretag omvandla flavanoid till en selektiv SGLT2-hämmare istället, i syfte att hitta ett nytt diabetesläkemedel. 2008 lyckades man med syntetiseringen och 2012 blev glifloziner godkända inom EU. 

För att få ett glukossänkande läkemedel godkänt i USA måste man sedan 2008 studera de nya substansernas påverkan på hjärt- och kärlsjukdom. Enligt amerikanska FDA måste läkemedlet därmed bevisas som säkert innan godkännande kan ske, utfallet av kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt samt icke-fatal stroke måste därför studeras. Det är främst av detta skäl som SGLT2-hämmare slumpmässigt visade sig ha en gynnsam effekt inom det kardiologiska fältet.

SGLT2 är ett transportprotein, den viktigaste i kedjan att transportera glukos från njurtubuli ut till blodomloppet igen. När man hämmar SGLT2, alltså det gliflozinerna gör, stannar mer glukos kvar i njurtubuli och därmed urinen. Både diuresen och natriumutsöndringen ökar därav, vilket i sin tur leder till minskat filtrationstryck i njuren, genom att afferentia arterioli konstringeras, och man ser minskade plasmavolymer. Det verkar dessutom finnas en rad andra positiva effekter som inte är fullständigt kartlagda, däribland hämning av sympaticus, inflammationsdämpning, metaboliseringseffekter med mera. 

Kardiologiska indikationer 

Patienter med HFrEF

Den första studien som tittade på glifloziner hos en bredare patientgrupp var DAPA-HF, som studerade dapagliflozins effekt på patienter med HFrEF (det vill säga hjärtsviktspatienter med <40% i EF). Patienterna i DAPA-HF hade alltså inte diabetes. 

Resultatet visade 26 % lägre frekvens av det sammansatta utfallet av kardiovaskulär död eller försämrad hjärtsvikt. Att utfallet är sammansatt betyder att man mäter tiden till endera händelse. Man såg även att dapaglifozin minskade generell mortalitet och hjärtsviktssymtom samt ökade livskvaliteten hos denna patientgrupp. Numbers needed to treat (NNT) beräknades till 17–19, för att jämföra storleksordningen har ACE-hämmare NNT 14 för indikationen HFrEF för utfallet kardiovaskulär död och hjärtsviktsinläggning. 

EMPEROR-reduce visade samma resultat för empagliflozin, förutom att minskningen av kardiovaskulär död inte var signifikant. Varför man ser skillnad mellan dapagliflozin och empagliflozin gällande kardiovaskulär död är inte helt fastställt, men flera ytterligare potentiella förklaringar finns, såsom att patienterna i EMPEROR-reduce hade lägre EF vid inkludering än i DAPA-HF. NNT för empagliflozin beräknades till 20. 

SGLT2-hämmare ingår sedan 2021 i den rekommenderade behandlingen vid HFrEF, enligt rekommendationer som Europeiska kardiologföreningen (ESC) utfärdar, och har en så kallad klass IA-indikation. Det ärden starkaste rekommendationsgraden. 

Vad för mekanism som ligger bakom SGLT2-hämmares framgång vid just HFrEF är fortfarande okänt. Multifaktoriella hypoteser finns men i dagsläget får vi, liksom med många andra läkemedelssubstanser, nöja oss med att våra patienter har nytta av medicineringen utan att vi egentligen kan förklara varför. 

Patienter med HFmrEF och HFpEF

I studierna med behandling av SGLT2-hämmare gjordes subanalyser på HFmrEF- (EF 41–49 %) och HFpEF-patienter (EF >50 %), vilket gav lovande resultat och två större studier som koncentrerade sig på dessa patientkategorier utfördes. 

Dapaglifozin studerades som substans för patienter med hjärtsvikt men med EF >40 %. Det gällde även patienter som tidigare haft en lägre EF, men som återhämtat funktion (18 % av patienterna) vid inkludering. Måttet man studerade var ett så kallat sammansatt kompositutfall av minskade hjärtsviktsinläggningar och kardiovaskulär död. 

Patienter som erhöll dapagliflozin hade mindre av detta utfall än placebo, resultatet drevs av minskade inläggningar och egentligen såg man ingen signifikant minskning av kardiovaskulär död. 

Empagliflozin studerades i studien EMPEROR-preserved med nästintill samma resultat. Även här använde man sig av ett kombinerat utfall, och det goda resultatet berodde även här främst på färre sjukhusinläggningar på grund av hjärtsvikt.

Baserat på dessa studier uppdaterade ESC sina riktlinjer 2023 och SGLT2-hämmare fick en klass Ia-indikation även för dessa patientgrupper.

Diabetespatienter med aterosklerotisk sjukdom eller kardiovaskulära riskfaktorer 

Hos patientgruppen med aterosklerotisk sjukdom är just diabetiker särskilt utsatta. I studierna EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE-TIMI 58 och VERTIS-CV som alla studerar glifloziner versus placebo ses förbättrade utfall för diabetiker med antingen etablerad aterosklerotisk sjukdom eller kända kardiovaskulära riskfaktorer. 

Canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, ertugliflozin och sotagliflozi är alla alternativ för denna indikation, men alla preparaten marknadsförs inte i Sverige.

Guld och gröna skogar?

Är SGLT2-hämmare läkemedlet som alla hjärtsviktsdoktorer tappert väntat på? Kanske. Visserligen har SGLT2-hämmare också biverkningar, mer mirakelmedel än så är substansen inte, men biverkningarna anses trots allt vara lindriga. 

De vanligaste, men fortsatt ovanliga, biverkningarna som man såg i studierna var dehydrering samt hypotension, genital svampinfektion, urinvägsinfektion samt sår och infektioner i nedre extremiteter. Det finns även signaler om ökat antal amputationer och frakturer, men det är inte bekräftat än och gäller i första hand patienter med T2DM. 

Mest omtalad och den mest potenta biverkningen är normoglykem ketoacidos. I snitt drabbas patienter som står på SGLT2-hämmare av ketoacidos 2,5 gånger oftare, jämfört med patienter som förskrivits med GLP1-analoger, enligt registerstudier som gjorts i Skandinavien.

Främst drabbas diabetespatienter av denna biverkan. Kolhydratfattig kost och dehydrerande tillstånd som GI-infektioner kan verka som utlösande faktorer.

Det som kan begränsa insättningen är njurfunktionen, dock tolereras ner till eGFR < 20 ml/min/1,73 m2, enligt FASS för initiering av SGLT2-hämmare.

Något som är värt att beröra är att flera av studierna som ligger till grund för behandlingsrekommendationerna har patienter med relativt högt BMI. Exempelvis har DAPA-HF och EMPEROR-reduced, som gett indikationerna för patienter med HFrEF, ett medeltal av BMI på runt 28. Studierna som ligger till grund för indikationen vid HFmrEF och HFpEF har en patientgrupp där hälften har BMI >30. Kanske går det att diskutera om resultatet är direkt översättbart till normalviktiga patienter? Och är det egentligen viktnedgången som är framgångsfaktorn?

Att behandla hjärtsviktspatienter med SGLT2-hämmare beräknas kosta runt 5000 kronor per år, och i Stockholm var det > 46000 patienter som hämtade ut recept på SGLT2-hämmare under 2023. 

Kort sammanfattning

För att sammanfatta denna exposé: SGLT2-hämmare ska ges till i princip alla hjärtsviktspatienter. Det är en ganska stor grupp som följs och behandlas både inom primärvården, kardiologisk öppenvård och inom sjukhus. Runt 10 % av alla som är 80 eller äldre har en hjärtsviktsdiagnos.

Vi får se vad framtiden mer har att bjuda på avseende SGLT2-hämmare. Nya indikationer? Kommer vi förstå dess verkningsmekansim? Nya detekterade biverkningar? Kommer viktnedgångspreparat visa sig vara lika lovande och ta en del av marknadskakan? Time will tell, säger jag svengelskt som avslut på denna sammanfattning. 

/ Athena Adeli, ST-läkare internmedicin på Capio S:t Görans sjukhus samt doktorand inom kardiologi på Karolinska Institutet

 

---