Antifosfolipidsyndrom

Basfakta

Definition

• Antifosfolipidsyndrom kännetecknas av arteriella och venösa tromboser, graviditetskomplikationer och förhöjda titrar av antifosfolipidantikroppar.^1-2
• Icke-trombotiska manifestationer av syndromet kan vara hjärtklaffsjukdom, livedo reticularis (ytligt nätverk av synliga vener), antifosfolipidantikroppsrelaterad nefropati, trombocytopeni, hemolytisk anemi och kognitiv dysfunktion³
• Antifosfolipidsyndrom uppträder oftast som isolerat syndrom, men kan vara sekundärt till annan autoimmun sjukdom, framförallt systemisk lupus erytematosus (SLE).⁴

Förekomst

• Incidensen av antifosfolipidsyndrom i den generella befolkningen är uppskattat till cirka 0,05 % per år.⁵
• Kön och ålder:
  • Antifosfolipidsyndrom är vanligast hos kvinnor i fertil ålder
  • I en internationell kohortstudie var prevalensförhållandet mellan kvinnor och män 3,5:1 för primärt antifosfolipidsyndrom och 7:1 för sekundär sjukdom associerad med SLE⁶
  • Förekommer även hos barn⁷
• Antifosfolipidantikroppar:
  • Bland friska blodgivare förekommer antikardiolipinantikroppar hos 10 % och lupusantikoagulans hos 1 %, men efter ett år är mindre än 1 % av dessa positiva⁸
  • Bland personer med SLE har 20–30 % varaktig måttlig-/högrisk antifosfolipidantikroppsprofil som associeras till ökad risk för kliniska sequele⁸
• Den årliga risken för en första trombos bland personer med en varaktig måttlig-/högrisk antifosfolipidantikroppsprofil och en systemisk autoimmun sjukdom eller ytterligare trombotiska riskfaktorer kan vara upp till 5 %.

Etiologi och patogenes

• Antifosfolipidantikroppar är en heterogen grupp autoantikroppar mot plasmaproteiner som binder sig till fosfolipider:⁸
  • De är alltså egentligen inte antikroppar mot själva fosfolipiderna
• Patofysiologi:⁸
  • Antifosfolipidantikroppar påverkar kroppens koagulationssystem och inflammationsprocesser
  • Antikropparna kan bindas till endotelceller, trombocyter och monocyter, och på så sätt stimulera koagulationssystemet
  • Antikropparna kan även aktivera komplementsystemet och därmed dra till sig andra inflammationsceller, aktivera vävnadsfaktorer, skada endotel och orsaka trombos
  • Vid graviditet kan antikropparna leda till tromboser i moderkakan, men de tycks även ha en direkt skadlig effekt på trofoblasterna
• Lupusantikoagulans:
  • Lupusantikoagulans är associerat med betydligt ökad risk för trombos och stroke hos både patienter med SLE och i den allmänna befolkningen⁹
  • Lupusantikoagulans har också visats öka risken för återkommande spontanaborter och det finns ett samband mellan antifosfolipidsyndrom och preeklampsi samt placentadysfunktion^10-11

Predisponerande faktorer

• Fosfolipidantikroppar enbart kan leda till trombossjukdom, men närvaro av ytterligare riskfaktorer kan öka risken för tromboser:^12-14
  • SLE
  • Ärftlig trombofili
  • Cancer
  • Rökning
  • Graviditet
  • P-pilleranvändning
  • Immobilisering
  • Fetma
  • Hypertoni
  • Hyperkolesterolemi

ICD-10

• D68.6 Annan trombofili
  • Kardiolipinantikroppssyndrom
  • Antifosfolipidantikroppssyndrom
  • Närvaro av lupusantikoagulans
• D 68.8 Andra specificerade koagulationsrubbningar: Närvaro av systemisk lupus erytematosus-antikoagulans

ICD-10 Primärvård

• D68-P Koagulationsrubbning

Diagnos

Diagnoskriterier

• Antifosfolipidyndrom kännetecknas av arteriella och venösa tromboser, graviditetskomplikationer och förhöjda titrar av antifosfolipidantikroppar.^1-2
• Diagnosen ställs genom närvaro av minst 1 av 4 kliniska kriterier och minst 1 av 3 laboratoriekriterier:^1-2
• Kliniska kriterier:
  1. Vaskulär trombos: ≥1 kliniska episoder av arteriell-, venös- eller småkärlstrombos bekräftade på adekvat sätt
  2. Oförklarlig spontanabort av normalt foster vid ≥10:e graviditetsveckan
  3. Prematur förlossning till följd av preeklampsi, eklampsi eller placentainsufficiens vid <34:e graviditetsveckan
  4. ≥3 spontanaborter vid ≤10:e graviditetsveckan

• Laboratoriekriterier:
  1. Lupus antikoagulans som finns i plasma i ≥2 på varandra följande undersökningar med ett intervall på minst 12 veckor
  2. Antikardiolipinantikroppar (IgG och/eller IgM) i medelhög eller hög titer (> 40 enheter eller över den 99:e percentilen i befolkningen) i serum eller plasma, vid ≥2 undersökningar med minst 12 veckors mellanrum¹⁵
  3. Anti-β2-glykoprotein I-antikropp (IgG och/eller IgM) i medelhög eller hög titer (>40 enheter) i serum eller plasma vid ≥2 undersökningar med minst 12 veckors mellanrum

Differentialdiagnoser

• Andra orsaker till ökad trombostendens, trombofili:
  • Till exempel brist på antitrombin, protein C eller protein S, samt eventuellt faktor V Leiden-mutation eller protrombingen mutation
• Reumatologisk sjukdom.
• Malign sjukdom.
• Andra orsaker till spontanabort, fosterdöd i andra trimestern eller preeklampsi.

Anamnes

• Ventrombos är det vanligaste debutsymtomet:
  • I en patientkohort på 1 000 patienter debuterade sjukdomen med djup ventrombos i 32 % av fallen och lungemboli i 14 % av fallen⁶
  • Ventromboser kan i princip förekomma var som helst i kroppen
• De vanligaste arteriella tromboserna är stroke eller TIA:⁶
  • Stroke är det första symtomet hos 13 %, TIA hos 7 %
• Tänk på antifosfolipidsyndrom i följande situationer:⁸
  • Oförklarlig djup ventrombos eller lungemboli hos patienter <50 år
  • Stroke eller TIA hos patienter <50 år
  • Återkommande tromboser, både arteriella och venösa
  • Tromboser på ovanliga ställen
  • Vid graviditet:
    • Oförklarlig fosterdöd eller spontanabort efter 10:e graviditetsveckan
    • Allvarlig eller tidig preeklampsi
    • HELLP-syndrom
  • I kombination med trombos eller obstetriska komplikationer kan följande kliniska fynd vara ledtrådar som talar för antifosfolipidsyndrom:
    • Livedo reticularis
    • Tecken eller symtom på en annan systemisk autoimmun sjukdom
    • Oförklarad förlängning av APTT
    • Lindrig trombocytopeni

Kliniska fynd

• Trombossjukdom.
• Graviditetskomplikationer – se anamnes ovan.
• Tillståndet kan också leda till hjärtinfarkt, njursjukdom, trombocytopeni och hemolys.
• Hudsymtom förekommer hos 10–30 % av patienterna, till exempel i form av livedo reticularis.⁶

Kompletterande undersökningar i primärvården

• Vid klinisk misstanke om antifosfolipidsyndrom bör testningen som regel ske på, eller i samarbete med specialistavdelning (ofta koagulations- eller reumatologimottagning).
• Rutinmässig testning oberoende av klinik är inte aktuellt, eftersom:
  • Antifosfolipidantikroppar kan finnas hos friska
  • Förloppet vid positiva antikroppstester hos friska är inte känt
  • Nyttan av behandling av friska är inte känd och behandlingen är förenad med risker (warfarin, ASA)

Andra undersökningar

• På specialistenhet analyseras antikroppar mot fosfolipider:
  • Lupusantikoagulans
  • Kardiolipinantikroppar
  • Anti-β₂ glykoprotein I antikroppar

När remittera?

• Patienten bör remitteras till och behandlas i samarbete med specialistenhet (ofta koagulations- eller reumatologimottagning).

Behandling

Behandlingsmål

• Minska risken för recidiverande tromboembolism.

Behandlingen i korthet

• Huvudbehandlingen består av medicinering med antitrombotiska läkemedel.
• Behandlingen är individualiseras beroende på kliniskt status och förekomst av tromboser.

Egenbehandling

• Patienten bör undvika andra faktorer som bidrar till ökad risk för trombossjukdom:
  • Rökning
  • Användning av p-piller
  • Immobilisering

Läkemedelsbehandling

• Efter första episoden med ventrombos:¹⁶
  • Långtidsbehandling med warfarin (INR 2,0–3,0)
  • Kortare behandlingstid kan övervägas om en tydlig utlösande faktor förelåg och patienten bara varit positiv i ett antikroppstest
• Arteriell cerebral trombos:
  • Warfarin (INR 2,0–3,0) eventuellt (INR 3,0–4,0) beroende på patientens riskprofil. Kombination ASA och klopidogrel kan övervägas om warfarin av någon anledning är olämpligt¹⁷
• Kranskärlssjukdom: warfarin (INR 2,0–3,0) alterantivt kombination ASA och klopidogrel samt eventuell stentning.
• Graviditet:
  • Lågmolekylärt heparin under graviditeten, eventuellt med tillägg av acetylsalicylsyra:
    • En Cochranerapport (2020) konkluderade att kombinationen heparin (ofraktionerat heparin eller lågmolekylärt heparin) och acetylsalicylsyra under graviditeten kan öka antalet levande födda barn hos kvinnor med varaktigt förhöjda antifosfolipidantikroppar jämfört med enbart acetylsalicylsyra¹⁸
  • Warfarin efter graviditeten
• Systemisk lupus erytematosus, påvisade antikroppar och genomgången trombos:
  • Warfarin
• Primärprofylax?
  • Risken för tromboser hos friska individer med påvisade antifosfolipidantikroppar är sannolikt liten¹⁹
  • Individuell specialistbedömning är nödvändig för att avgöra eventuellt behov av läkemedelsbehandling
  • Patienter med SLE med påvisade antifosfolipidantikroppar, men utan trombosepisoder behandlas ofta med lågdos-ASA²⁰
• NOAK rekommenderas inte:⁸
  • I nuläget finns inte tillräcklig evidens för att avgöra effekt eller säkerhet för behandling med NOAK vid antifosfolipidsyndrom

Annan behandling

• Gravida med påvisat antifosfolipidsyndrom måste följas noga genom graviditeten, särskilt med tanke på utveckling av preeklampsi och på fostrets tillväxt.

Förebyggande åtgärder

• Eliminera andra riskfaktorer som p-piller, rökning, högt blodtryck eller hyperlipidemi.
• Vid  SLE och påvisade antifosfolipidantikroppar kan lågdos-ASA vara aktuellt för att förebygga trombos och graviditetskomplikationer.
• Statiner är aktuellt i både primär- och sekundärprofylaktiskt sammanhang – men är kontraindicerat under graviditet.
• Hydroxylklorokin är aktuellt som trombosförebyggande behandling, särskilt hos patienter med SLE och påvisade antifosfolipidantikroppar.

Förlopp, komplikationer och prognos

Förlopp

• Diagnosen ställs i de flesta fall efter en episod med arteriell eller venös trombos.
• Hos de flesta leder obehandlat antifosfolipidsyndrom till återkommande trombosbildning:
  • 70 % av alla med ventromboser och 90 % av alla med arteriella tromboser får recidiv⁴
• Antitrombotisk läkemedelsbehandling förbättrar prognosen avsevärt:
  • Vid upprepade missfall minskar heparin- och ASA-behandling missfallsfrekvensen med 54 %²¹
  • Med rätt behandling kan mer än 70 % av alla gravida kvinnor med antifosfolipidsyndrom föda ett friskt barn²²

Komplikationer

• Djup ventrombos och posttrombotiskt syndrom.
• Lungemboli – kan leda till dödsfall.
• Stroke.
• Hjärtinfarkt och eventuell hjärtsvikt.
• Katastrofalt antifosfolipidsyndrom:
  • Multipla tromboser på kort tid ibland i kombination med blödningar och funktionssvikt i alla vitala organ

Prognos

• Prognosen varierar beroende på graden av ökad koagulationstendens och var eventuella tromboser förekommer.
• Prognosen förbättras betydligt vid adekvat behandling med antitrombotiska läkemedel.
• Förloppet eller prognosen hos friska individer med konstant förhöjd nivå av antifosfolipidantikroppar är inte känt.

Uppföljning

Plan

• Följs i samarbete mellan primär- och specialistvård.

Vad bör kontrolleras?

• Antitrombotisk behandling.
• Patienter med SLE ska kontrolleras för utveckling antifosfolipidantikroppar.

Patientinformation

Vad du bör informera patienten om

• Hur medicinerna ska tas.
• Behov av särskilda åtgärder i samband med situationer med ökad risk för tromboemboli: uttorkning, immobilisering, operationer.
• Undvika östrogen/p-piller.

Skriftlig patientinformation

• Antifosfolipidsyndrom