Folatbrist

Basfakta

Definition

• Folat, vitamin B₉.
• I tidig fas låg folatnivå i blodet, men normala värden av Hb och MCV:
  • MCV stiger efter detta och därefter Hb (makrocytär anemi)
• I den klassiska formen ger det en makrocytos/makrocytär anemi:
  • Kan även ge neutropeni och trombocytos

Begrepp

• Folat förekommer i en rad olika former:
  • Folat är ett samlingsnamn för folsyra, dess derivater samt liknande ämnen med flera glutamatgrupper
  • Folsyra är en syntetisk form av folat och används i kosttillskott och som berikning av livsmedel eftersom det är mer stabil och absorberas bättre än naturliga folater
  • Folinsyra är en reducerad form av folsyra med en extra funktionell grupp, en aldehydgrupp
  • Saltformen av syrorna kallas för folat/folinat
  • Det är saltformen som är aktiv, och folsyra/folat måste byggas om till tetrahydrofolat via dihydrofolatreduktas för att kunna ha sin verkan som kofaktor i DNA-syntesen
  • Folinsyra/folinat är redan i reducerad form och är inte beroende av dihydrofolatreduktas för att komma i aktiv form
  • Folsyra och folat används ofta för att ange samma substans, liksom folinsyra och folinat

Förekomst

• Är en ovanlig orsak till anemi i Sverige, men förekommer hos alkoholister, äldre och bland anorektiker samt hos patienter med malabsorptionstillstånd.
• I länder utan berikade spannmålsprodukter är tillståndet vanligare.¹

Etiologi och patogenes

• Folat finns framförallt i mörkgröna grönsaker, baljväxter och i lever.
• Orsaker till folatbrist överensstämmer i hög grad med orsaker till vitamin B₁₂-brist:
  • Både folat och vitamin B12 spelar en viktig roll i DNA-syntesen
  • Kombinerad brist förekommer särskilt vid malabsorptionstillstånd
• Folatbrist har en negativ inverkan på DNA-syntes och -reparation, som leder till försenad celldelning och leder till apoptos av hematopoetiska celler i benmärgen.²
• Till skillnad från vitamin B12 kan folatbrist uppstå snabbt (veckor till månader), då kroppens förråd enbart har 5–10 mg folsyra.

Nedsatt upptag – vanligast

• Malabsorption orsakad av till exempel gastric bypass, resektion av övre delen av jejunum, Mb Crohn eller celiaki.³
• Alkoholöverkonsumtion.
• I sällsynta fall efter behandling med fenytoin, tricykliska antidepressiva, p-piller, trimetoprim, metotrexat, 5-fluorouracil, cytosinarabinosid eller AZT (antivirusmedel).

Ökat behov

• Graviditet, prematura barn, dialyspatienter.
• Hemolys, neoplasm.
• Exfoliativ hudsjukdom (omfattande, fjällande dermatit med hudrodnad).

Övrigt

• Enzymdefekt (muterat MTHFR).
• Vitamin B₁₂-brist gör att folat inte kan användas i DNA-syntesen och ger därmed en funktionell brist. Folat kan vara högt vid samtidig vitamin B12-brist och kan normaliseras eller bli lågt efter insatt behandling.

Predisponerande faktorer

• Försämrad kosthållning vid alkoholism, undernäring och felnäring.
• Prematuritet, på grund av lägre depåer.
• Malabsorptionstillstånd som drabbar proximal tunntarm, som celiaki och Mb Crohn.

ICD-10

• D52 Folatbristanemi
  • D52.1 Dietär folatbristanemi
  • D52.2 Läkemedelsutlöst folatbristanemi
  • D52.8 Andra specificerade folatbristanemier
  • D52.9 Folatbristanemi, ospecificerad
• E53.8 Brist på andra specificerade vitaminer i B-gruppen
• E53.9 B-vitaminbrist, ospecificerad

ICD-10 Primärvård

• D52- Folatbristanemi

Diagnos

Diagnoskriterier

• Anemi:
  • Normalt Hb kan föreligga i tidigt skede 
  • Eventuell makrocytos kan maskeras av samtidig järnbrist eller talassemi som ger mikrocytos
• Lågt eller gränsvärde av S-folat eller erytrocytfolat, makrocytos, förhöjt homocystein (Hcy) och normalt MMA (metylmalonat):
  • Vitamin B₁₂-brist bör uteslutas vid makrocytär anemi och/eller förhöjt Hcy då Hcy ökar vid såväl folat- som vitamin B₁₂-brist

Differentialdiagnoser

• Vitamin B12-brist.
• Järnbristanemi.
• Anemi vid kronisk sjukdom.
• Myelodysplastiskt syndrom.
• Aplastisk anemi.
• Leukemi.
• Alkoholrelaterad leversjukdom.
• Hypotyreos.
• Läkemedelsutlöst makrocytos.

Diagnostisk fallgrop

• Folsyretillskott kan försena diagnosen vitamin B12-brist genom att likna bilden (makrocytos, anemi). Förseningen kan leda till irreversibla neurologiska skador som följd (en komplikation som ses oftast hos äldre):
  • Se vitamin B12-brist

Anamnes

• Långsamt/gradvis utveckling av anemisymtom:
  • Slöhet, trötthet, blekhet, hjärtklappning, ansträngningsdyspné, huvudvärk, minskad aptit, viktnedgång
  • Sväljbesvär, röd/slät tunga, sår i mungipor
• Kosthållning:
  • Särskilt viktigt hos äldre och personer med överkonsumtion av alkohol
  • Intag av alkohol (AUDIT)
• Känd tidigare sjukdom?
  • Kronisk diarré (malabsorption)? Känd celiaki, IBD eller tarmresektion?
  • Läkemedel (särskilt metotrexat, fenytoin)?

Kliniska fynd

• Tecken på anemi:
  • Blek hud, hög hjärtfrekvens, dyspné
• Tecken på underliggande sjukdom:
  • Alkohollukt? Dermatit? Hemolytisk anemi - ikterus?
• Andra fynd:
  • Blank, svidande, röd tunga som följd av papillatrofi och tunt epitel, kan också orsakas av vitamin B₁₂-brist
  • Ragader i mungiporna/angulär cheilit
• Normala neurologiska fynd (normal gång, ingen ataxi, normal proprioception, till skillnad från vid vitamin B12-brist), men neuropsykiatriska symtom kan förekomma.
• Längd och vikt bör mätas med tanke på undernäring.

Kompletterande undersökningar i primärvården

Strategi

• Vid misstanke om brist eller vid riskfaktorer för brist kan följande prover vara relevanta i början:
  • S-folat:
    • Normala värden (>5–10 nmol/L, varierar mellan laboratorier) utesluter folatbrist
    • Vid gränsvärden/låga värden bestäms Hcy, vitamin B12 (med eventuellt MMA beroende på svar)
  • Hcy:
    • Normala värden av Hcy utesluter såväl vitamin B₁₂-brist som folatbrist
    • Förhöjda värden värden kan tala för folatbrist, och folat bestäms (folatbrist vid värden <5–10  nmol/L)
    • Hcy har flera felkällor (se nedan)

Blodprover

• S-folat:
  • Värden under referensnivå, tillsammans med högt Hcy som inte förklaras av andra tillstånd, talar för folatbrist
  • Höga värden ses vid samtidig vitamin B₁₂-brist
  • Är ofta värdet som faller först vid folatbrist
  • Normala/lätt nedsatta värden kan förekomma hos patienter med makrocytär anemi
• Homocystein (Hcy):
  • Sensitivitet är mycket hög för brist på folsyra, men specificiteten är inte hög:
    • Höga värden kan förekomma vid vitamin B₁₂-brist, vitamin B₆-brist, njursvikt och hypotyreos⁴
  • Förhöjda värden på Hcy med normalt MMA utesluter samtidig vitamin B₁₂-brist
• Basala prover vid bekräftad folatbrist:
  • Blodstatus (bedömning av anemi, påverkan av andra celltyper, pancytopeni – myelodysplastiskt syndrom?)
  • Ferritin, eventuellt järn och transferrin (samtidig järnbrist kan föreligga)
  • Retikulocyter (nedsatta vid hämmad erytropoes)
  • Vitamin B₁₂ (samtidig brist kan föreligga och påverkar behandlingen)
• Utvidgade prover (differentialdiagnostik):
  • Okonjugerad bilirubin, LD, haptoglobin (hemolys), SR/CRP (annan bakomliggande sjukdom)
• S-homocystein är förhöjt, och kan även vara förhöjt innan anemi utvecklas:
  • Indicerat när det finns klinisk misstanke och analyser av blodvärde och folat inte ger entydiga svar
  • Homocystein är också förhöjt vid vitamin B₁₂-brist/B₆-brist och njursvikt
• Metylmalonat (MMA):
  • Förhöjd vid vitamin B₁₂-brist, inte vid folatbrist
• Reducerad folatnivå i röda blodkroppar:
  • Används sällan
  • Ingen av dessa analyser är till nytta under graviditet

Blodutstryk

• Kan göras vid oklara fall. 
• Makrocytär anemi.
• Hypersegmenterade neutrofiler.

Andra undersökningar

Etiologisk utredning

• Vid stor misstanke om folatbrist på grund av dåligt intag behövs ingen vidare utredning.⁵ 
• Hos andra, särskilt yngre, rekommenderas ytterligare utredning:
  • Anti-TG-antikroppar (celiaki?)
  • Gastroskopi med tunntarmsbiopsi 

Behandling

Behandlingsmål

• Förbättring av kroppens folatbalans.

Behandlingen i korthet

• Behandla i förekommande fall grundsjukdomen.
• Ökat intag via livsmedel och läkemedelsbehandling kan kombineras. 
• Brist på vitamin B₁₂ bör korrigeras innan folattillskott sätts in.

Egenbehandling

• Folat finns särskilt mycket av i mörkgröna bladgrönsaker och kosten bör vara rik dessa och annan folatrik mat:
  • Folat är värmekänsligt och förstörs lätt vid (längre) uppvärmning
  • Mörkgröna bladgrönsaker (till exempel spenat, ruccola, frisésallad, machésallad), kål (som broccoli, brysselkål, blomkål), baljväxter (bönor, kikärter, linser), rotfrukter (till exempel kålrot, rödbetor), frukter (apelsin, kiwi, honungsmelon), bär (jordgubbar, hallon, björnbär), andra grönsaker (paprika, majs):
    • Grönsakerna bör ätas råa eller ångkokas (under kortare tid) för optimalt upptag av folat
  • Även fullkornsprodukter, filmjölk och yoghurt innehåller förhållandevis mycket folat
  • Lever och leverpastej:
    • Gravida bör undvika lever på grund av höga halter vitamin A men leverpastej går bra då det innehåller små mängder lever⁶
  • I USA och vissa andra länder finns det mjölsorter med tillsatt folat; med vanlig kosthållning är den dagliga dosen folat i de länderna under 0,4 mg

Läkemedelsbehandling

• Vid nyupptäckt brist:
  • 5 mg 1 tablett dagligen i 2 veckor
• Underhållsdos:
  • 1 mg 1 tablett dagligen 
• Observera: 
  • Vid samtidig vitamin B₁₂-brist korrigerar folsyran anemin, men inte neuropatin som kan försämras av behandling med enbart folat
  • Därför rekommenderas i första hand behandling av vitamin B₁₂, eventuellt samtidig behandling
• Järn:
  • Eftersom erytropoesen stimuleras vid behandling kan det bli aktuellt att ge järntillskott (se uppföljning)
• Risk för cancer?
• Ett möjligt sammanhang med ökad förekomst av cancer har varit omdiskuterad men ett flertal större studier och översikter visade ingen effekt av tillskott av folsyra på total förekomst av cancer^7-10
• Oklart bristtillstånd:
  • Bäst att börja med vitamin B₁₂ först, därefter folsyra och därefter vitamin B6
  • Det finns kombinationspreparat att förskriva 
• Personer med MTHFR-mutation:
  • De med ökat Hcy anses ha en funktionell brist på folat
  • Folsyratillskott rekommenderas

Förebyggande åtgärder

Kosthållning

• Se Egenbehandling.

Förebyggande behandling

• Förebyggande behandling rekommenderas till gravida och kan vara aktuellt vid malabsorbtion, långvarig behandling med vissa läkemedel (till exempel metotrexat) och efter ventrikel- eller tarmresektion.
• Överviktskirurgi

Förebyggande behanding till gravida¹¹

• Mål:
  • Förebygga neuralrörsdefekter
• Innan graviditet:
  • Tillskott rekommenderas hos alla kvinnor som tänkas bli gravida, men behövs inte om man äter mycket folatrika livsmedel
  • 5 mg/dag vid tidigare barn med neuralrörsdefekt (upp till 2 månader efter sista mens)¹²
• Under graviditet:
  • 400 mikrogram folsyra varje dag fram till tolfte graviditetsveckan
  • Därefter har folsyra ingen effekt längre mot att förebygga neuralrörsdefekter

Förlopp, komplikationer och prognos

Förlopp

• Beror på grundsjukdomen.

Komplikationer

• Kliniska konsekvenser av anemi, leukopeni, trombocytopeni.
• Folatbrist under första trimestern predisponerar för neuralrörsdefekter och möjligen även för andra missbildningar.
• Neurologiska skador vid vitamin B₁₂-brist och behandling med folat, utan adekvat vitamin B₁₂-substitution. 

Prognos

• Adekvat behandling leder till snabbt förbättrat tillstånd.

Uppföljning

Plan

• Uppföljning för att se om blodvärdena har normaliserats och symtomen minskat:
  • Provtagning efter 1–2 veckor
  • Blodstatus, retikulocyter (ökar inom en vecka), järnstatus, vitamin B12
• Fullständig normalisering av hematologiska prover uppnås inom två månader.
• Årlig kontroll:
  
  • Kan bestå av mätning av Hb, och Hcy som är en känslig markör för folatbrist
  • Eventuellt järnstatus vid riskfaktorer för järnbristanemi

Patientinformation

Skriftlig patientinformation 

• Folatbrist
• Folsyra och graviditet