Hemofili

Basfakta

Definition

• Hemofili är en X-bunden, recessivt ärftlig brist på specifika koagulationsfaktorer.^1-2
• De mest kända tillstånden är brist på faktor VIII (hemofili A) och brist på faktor IX (hemofili B).
• Hemofili A och B är kliniskt omöjliga att skilja från varandra.
• Blödningstendens:
  • Blödningstendensen är relaterad till den uppmätta koncentrationen av koagulationsfaktorn och delas in i mild, moderat och svår form³
  • Klassifikationen ger en indikation om blödningsrisken, är vägledande för optimal behandlingsstrategi och förutsäger utfallet⁴
• Vid svår hemofili är blödningar i muskler och leder vanligast.
• Läs mer om Hemofili i Socialstyrelsens register för ovanliga diagnoser.
• Von Willebrands sjukdom är en annan koagulationsdefekt som finns både hos män och kvinnor:
  • Manifesteras oftare hos kvinnor i form av menorragi, men även som ofta förekommande näsblödningar eller mer omfattande blödningar än förväntat efter invasiva ingrepp. Det uppstår nästan aldrig spontana blödningar vid von Willebrands sjukdom⁵

Förekomst

• Det finns cirka 900 män och pojkar med hemofili A eller B i Sverige.
• Andra koagulationsfaktordefekter är sällsynta.
• Prevalensen av hemofili A är cirka fem gånger högre än för hemofili B.

Etiologi och patogenes

• Ärftlig sjukdom.
• Hemofili A och B nedärvs X-bundet recessivt och förekommer nästan enbart hos pojkar:
  • Hemofili A innebär faktor VIII-brist
  • Hemofili B innebär faktor IX-brist
• Kvinnliga bärare överför sjukdomen till i genomsnitt hälften av sönerna och genen till hälften av döttrarna. 
• En man med en X-kromosombundet recessivt ärftlig sjukdom kan inte överföra den till sina söner, men alla döttrar blir bärare av den muterade genen.
• Generna för faktor IX och VIII klonades 1982 och 1984:
  • Kloningen har medfört viktiga framsteg i den molekylära karakteriseringen av defekterna som leder till hemofili och den har gjort det möjligt att framställa rekombinanta koncentrat av koagulationsfaktorer för terapeutiskt bruk⁴

Hemostas och VIII- och IX-faktorernas roll⁴

• Blödning uppträder vid hemofili på grund av svikt i den sekundära hemostasen.
• Primär hemostas, bildning av en trombocytplugg, inträder normalt, men stabiliseringen av trombocytpluggen med fibrin är försvagad eftersom otillräckliga mängder trombin bildas.
• Mekanismen fungerar som följer:
  • Efter en skada med blödning bildas faktor Xa och därefter, små mängder av FII (trombin) efter aktivering av komplexet vävnadsfaktor + faktor-VII. Denna produktion måste förstärkas av faktor IX och faktor VIII för att tillräcklig mängd trombin ska bildas för att klyva fibrinogen till fibrin, det protein som utgör större delen av det koagel som stoppar blödningen. Vid brist på faktor IX eller VIII bildas för lite Xa och trombin för att bevara hemostasen.

ICD-10

• D66.9 Ärftlig brist på faktor VIII
• D67.9 Ärftlig brist på faktor IX

ICD-10 Primärvård

• D68-P Koagulationsrubbning

Diagnos

Diagnoskriterier

• Familjeanamnesen är inte alltid positiv – cirka 30 % har en nymutation.
• Laboratorieundersökningar:
  • Förlängd partiell tromboplastintid (APTT) 
  • Mätning av koagulationsaktiviteten hos faktor VIII och IX (FVIII:C och FIX:C)

Differentialdiagnoser

• Von Willebrands sjukdom.
• Hemofili C:
  • Brist på koagulationsfaktor XI
  • Ovanligt ärftligt tillstånd som nedärvs autosomalt recessivt och därför är vanligare i populationer med kusingifte
  • Manifesterar sig oftast med mildare blödningar och APTT är förlängd
  • Drabbar även kvinnor
• FVII brist:
  • Ärftlig brist på koagulationsfaktor FVII
  • Kan ge milda blödningssymptom eller inga symptom alls
  • Ger framförallt en förlängd PT-INR
• Andra förvärvade koagulationsdefekter:
  • Brist på vitamin K-beroende faktorer (II, VII, IX och X) på grund av leversjukdom och/eller malabsorption
  • Förvärvad hemofili:
    • Ovanlig orsak till svåra blödningar i kombination med förlängd APTT.
    • Beror på förvärvade autoantikroppar riktade mot FVIII eller FIX.
    • Potentiellt livshotande och koagulationsspecialist bör kontaktas vid misstanke

Anamnes

• Beroende på graden av koagulationsfaktorbrist.

Olika grader av sjukdom

• Delas in följande nivåer:
  • Mild, faktornivå 5–40 %
  • Moderat, faktornivå 1–<5 %
  • Svår hemofili, faktornivå <1 %
• Mild form:
  • Blödningar uppstår efter måttliga eller betydliga trauman, samt vid kirurgiska ingrepp
  • Spontana blödningar är sällsynta
• Moderat form:
  • Blödningar uppträder efter lättare trauman eller spontant
• Svår form:
  • Spontana blödningar uppstår, särskilt ledblödningar, eventuellt även intrakraniella blödningar under (mycket sällsynt) eller efter förlossning⁶
  • Ett första symptom kan vara ledblödningar hos barn som nyligen börjat krypa eller gå
  • Andra blödningar, ofta vid tandutdragning
• Bärare:
  • Ökad blödningsrisk vid kirurgiska ingrepp, ökad menstruationsblödning

Diagnostiska frågor

• De flesta barn är symtomfria tills de börjar krypa och gå.
• Blödningar efter skador, operationer, tandutdragning?
• Familjeanamnes?
  • Saknas hos cirka 30 %, eftersom tillståndet beror på en nyligen uppträdd mutation hos patienten eller dennes mor

Kvinnliga bärare

• Den genomsnittliga faktorkoncentrationen hos kvinnliga bärare är cirka hälften av det normala.
• Detta kan öka risken för kraftiga blödningar, och vissa bärare har så låga FVIII eller FIX nivåer att de bör klassificeras som mild hemofili (5-40%)

Kliniska fynd

• Svullna leder som tecken på blödning.
• Destruktiv artropati och kontrakturer efter multipla blödningar.
• Långvarig blödning vid skador/tandutdragning.
• Muskelblödningar, urinvägsblödningar, gastrointestinala blödningar
• Trycksymtom (n. femoralis) på grund av retroperitoneal blödning.
• Blödning i leder, CNS, på halsen, i farynx eller under tungan kräver alltid faktorbehandling.

Kompletterande undersökningar

• PK-INR
• Trombocyter
• P-APTT
• Mätning av koagulationsaktiviteten hos faktor VIII och IX (FVIII:C och FIX:C).

När remittera?

• Alla patienter med hemofili i Sverige är knutna till hemofilicentrum vid koagulationsmottagningarna i Stockholm, Göteborg eller Malmö. Kontakt med någon av dessa center rekommenderas vid alla frågor som rör hemofili.
• Omedelbar inläggning i följande fall:
  • Känd hemofili och trauma:
    • Misstanke om större eller farlig blödning i huvud, svalg, retroperitonealt, gastrointestinalt
    • Infusion av faktorkoncentrat före eventuell transport till specialistavdelning
  • Misstanke om nytt sjukdomsfall
• Remiss behövs ej vid icke blödningsrelaterade besvär.

Behandling

Behandlingsmål

• Förebygga och förhindra blödningar, blödningsskador, rörelseinskränkningar och andra komplikationer av sjukdomen.
• Stoppa pågående blödning.

Allmänt om behandlingen

• Olika behandlingsstrategier används för svår och medelsvår form av hemofili.
• Huvudbehandlingen innebär att tillföra den koagulationsfaktorn som saknas eller finns i sänkt nivå till dess att blödningen är stoppad.
• Lokal hemostas.
• Tidig behandling är viktigt för att begränsa skadeverkningarna till exempel vid ledblödningar.⁷
• Patienter med känd hemofili är ofta bättre informerade än läkaren. Lyssna till patientens råd!
• Kirurgisk behandling av blödarsjuka kräver betydliga resurser.

Vid behov-behandling eller profylax

• Blödningar kan behandlas när de uppstår eller behandling kan ges regelbundet för att förebygga blödningar (profylax).
• Målet med profylax är att hindra spontana ledblödningar och deras konsekvenser.^8-9
• Profylax rekommenderas för barn med svår hemofili:
  • Tre gånger i veckan, eventuellt varannan dag, vid hemofili A
  • Två gånger i veckan vid hemofili B
  • Det finns nu även långverkande preparat som kan administreras med längre intervall
• Enligt internationella rekommendationer bör profylax startas vid cirka 1,5 års ålder.¹⁰
• Behandlingen är ofta en belastning för familjen och den är inte heller helt komplikationsfri.
• Det är oklart vid vilken ålder profylaxbehandlingen bör avslutas⁴, men de flesta svenska patienter med svår hemofili står på livslång behandling.

Egenbehandling

• Immobilisering och nedkylning av blödningsställen.
• Självadministrering av aktuellt faktorkoncentrat.

Läkemedelsbehandling

• Koncentrat av koagulationsfaktor VIII (vid hemofili A) och IX (vid hemofili B) har tidigare utvunnits ur blodplasma men framställs numera också med genteknologi (rekombinant koncentrat).
• Faktorkoncentraten virusinaktiveras (en process som dödar smittfarliga virus) och frystorkas, så att de är hållbara lång tid i vanligt kylskåp eller rumstemperatur. Faktorkoncentraten behöver ges intravenöst för att verka. 

Svår hemofili (faktor <1 %), akuta blödningar

• Cave intramuskulära injektioner.
• Se rekommendationer nedan för information om dosering och behandlingstid.
• Tillförsel av koncentrat:
  • Bristande faktor tillförs för att uppnå en plasmakoncentration som enligt erfarenhet får blödning att avstanna
  • Behandlingens intensitet och varaktighet beror på blödningens allvarlighetsgrad och lokalisation
  • Behandlingen bör påbörjas snarast efter symtomdebut
  • Starta behandling om akut smärta uppstår i leder eller muskler även om inga objektiva kliniska fynd föreligger
  • Vid alla allvarliga blödningar och kirurgi är det absolut nödvändigt att kontrollera effekten av behandlingen genom att mäta faktornivån i patientens plasma efter tillförsel av koncentrat
  • Handläggning bör ske i samråd med koagulationsjour vid Karolinska universitetssjukhuset, Sahlgrenska universitetssjukhuset eller Skånes universitetssjukhus
• Lokalbehandling:
  • Vid blödning i leder:
    • Immobilisering och kyla – se andra behandlingar
  • Vid blödningar från munhåla eller näsa:
    • Använd kärlsammandragande näsdroppar på bomullspinne
    • Spongostan och kompression
• Fibrinolyshämmare:
  • Tranexamsyra minskar blödningar från slemhinnor och används rutinmässigt inför och efter tandutdragningar
  • Används även vid gastrointestinal blödning och i samband med kirurgiska ingrepp
  • Ska inte användas vid hematuri på grund av risk för obstruerande koagel
• Analgetika:
  • Paracetamol och kodein kan användas
  • Acetylsalicylsyra och NSAID-preparat används med försiktighet och helst efter kontakt med koagulationsspecialist
  • Var återhållsam med analgetika som kan ge tillvänjning (opiater)

Behandling av blödningar hos patienter med svår form av hemofili A eller B¹¹

• Behandling av blödningar hos personer med hemofili bör enbart hanteras av koagulationsspecialist på det center dit patienten är knuten.
• Enheter av faktorkoncentrat som bör tillföras räknas ut med hjälp av nivå som bör uppnås i plasma (kIE/mL) samt vikt (kg).
• Vid lindrig led eller muskelblödning höjs faktornivån till 30-40 % av normal faktorhalt (0,3–0,4 kIE/mL).
• Vid större eller allvarlig blödning höjs faktornivån till 60–80 % av normal faktorhalt (0,6–0,8 kIE/mL).
• Vid stora operativa ingrepp eller livshotande blödning höjs faktornivån till 100 % av normalfaktorhalt (1,0 kIE/mL).
• Utbytet av intravenös tillförsel av faktor VIII är cirka 100 %. Utbytet av faktor IX är, på grund av större distibutionsvolym, endast 50-60 %, lägre för rekombinant än för plasmabaserad faktor IX.
• Halveringstiden för faktor VIII-koncentrat är normalt 10–15 timmar, något kortare för barn och i samband med akuta större blödningar. Halveringstiden för faktor IX-koncentrat är längre, 20–30 timmar. Detta innebär att vid akuta större blödningar ges vanligen faktor VIII-koncentrat tre gånger per dygn och faktor IX-koncentrat två gånger per dygn. Observera att patienterna numera även kan behandlas med långverkande preparat där längre dosintervall måste tillämpas.
• ALLMÄN REGEL: 1 enhet faktor VIII-koncentrat per kilo kroppsvikt höjer halten av faktor VIII i blodet med 2 % (2 kIE/mL). Hos en person med svår form av hemofili A och 0 % faktor VIII i blodet beräknas 50 enheter per kilo höja koncentrationen till 100 %. Till en person som väger 70 kilo ges således vid en allvarlig blödning 3 500 enheter faktor VIII.
• För faktor IX-koncentrat ökas doseringen motsvarande det lägre utbytet. Till en person med hemofili B som väger 70 kilo ges initialt vid en allvarlig blödning 5000 enheter faktor IX.

Hemofili av moderat eller mild form

• Hemofili av medelsvår eller lindrig form:
  • Intravenöst faktorkoncentrat eller
  • Desmopressin intravenöst, subkutant eller som nässpray i kombination med tranexamsyra
• Vid mindre/måttliga blödningar, mindre kirurgiska ingrepp samt tandutdragning:
  • Med intranasal administration höjs faktor VIII-koncentrationen i blodet 2–6 gånger hos patienter med medelsvår och lindrig form av hemofili A
  • Vanlig dosering är 0,3 µg/kg givet intravenöst eller subkutant 30 minuter före planerat ingrepp. Nässpray ges som en dos i vardera näsborre två timmar innan ingreppet.
  • Behandlingen bör ges i samråd med koagulationsspecialist
  • Behandlingen bör kombineras med tranexamsyra (25 mg/kg x 3–4 peroralt) i 3–7 dagar
• Moderat form av hemofili B:
  • Behandlas med faktor IX-koncentrat

Utveckling av antikroppar mot faktor VIII eller IX

• Cirka 15–30 % av multitransfunderade patienter med hemofili A utvecklar antikroppar.
• Misstänk alltid antikroppar vid bristande klinisk effekt av koncentrat:
  • Misstanken bekräftas genom att påvisa att faktorkoncentrationen inte stiger efter tillförsel av koncentrat och genom att påvisa antikroppsaktivitet i plasma
  • Observera att behandling av inhibitorer endast skall ske vid hemofilimottagning
• Antikroppar i låg titer:
• Högre dosering, ungefär det dubbla, ger god hemostatisk effekt
• Hög titer av antikroppar:
  • Effekten av faktor VIII/faktor IX-koncentrat är som regel dålig
• Vid allvarlig blödning hos patient med antikroppar i hög titer:
  • Kontakta koagulationsjour för förflyttning eller råd om vidare behandling med rekombinant FVIIa eller koncentrat av aktiverade koagulationsfaktorer (så kallad bypass terapi)

Annan behandling

Skadebegränsning vid blödningar

• Kompression av blödningsstället.
• Högläge av blödande kroppsdel.
• Immobilisering av led med blödning.
• Kompression med elastisk binda
• Kylbehandling.
• Kärlsammandragande medel på bomullspinne vid slemhinneblödning, eventuellt spongostan och kompression.

Kirurgi

• Koagulationsmottagningen vid Karolinska universitetssjukhuset, Sahlgrenska universitetssjukhuset eller Skånes universitetssjukhus har rikstäckande funktion när det gäller kirurgiska ingrepp hos blödarsjuka.

Förebyggande åtgärder

• Undvik trauma.
• Profylaxbehandling från cirka 1,5 års ålder och tillsvidare.

Förlopp, komplikationer och prognos

Förlopp

• Periodvisa spontana blödningar hos de som inte får regelbunden profylaxbehandling, god blödningskontroll vid behandling.

Komplikationer

• Utveckling av antikroppar mot faktor VIII eller IX:
  • Ingen effekt av given behandling med FVIII eller FIX koncentrat.
  • Ger upphov till upprepade och svårbehandlade blödningar
  • Misstänks vid dålig respons på infusion av faktorkoncentrat
• Artropatier/kontrakturer:
  • Gäller särskilt knäleder, fotleder och armbågar
  • Omfattande förlust av muskelmassa kan förekomma
• Virusöverföring via faktorpreparat:⁴
  • Aids, hepatit B och C
• Analgetikaberoende.

Prognos

• Vid adekvat behandling väntas i princip normal levnadsålder.
• Några få har utvecklat aids eller hepatit C på grund av smitta vid tidigare blod- och faktortransfusioner.

Patientinformation

Vad du bör informera patienten om

• Egenbehandling, sjukhusbehandling, prognos.

Skriftlig patientinformation

• Hemofili

Patientföreningar

• Förbundet blödarsjuka i Sverige

Uppföljning

Plan

• Behandlingsansvarig läkare:
  • Blödarsjuka bör ha en särskild behandlingsansvarig läkare
  • Blödarsjuka med behov av regelbundna transfusioner ska kontrolleras medicinskt minst en gång om året
• Koagulationsmottagningar:
  • Vid alla sorters hemofili bör denna kontroll ske vid någon av koagulationsmottagningarna i Stockholm, Göteborg eller Malmö
  • Alla nydiagnostiserade blödarsjuka bör sättas i kontakt med koagulationsmottagning
  • Planläggning av transfusioner i hemmet samt utbildning i egenbehandling bör utföras av teamet vid koagulationsmottagning
• All kirurgi hos patienter med hemofili är centraliserad till Karolinska universitetssjukhuset, Sahlgrenska universitetssjukhuset och Skånes universitetssjukhus.
• Förebyggande tandbehandling och fluor till barn är viktigt.

Vad bör kontrolleras?

• Kontrollen utförs vanligtvis vid koagulationsmottagning.
• Kontrollen omfattar medicinsk undersökning, genomgång av det senaste årets blödningsproblem, utvärdering av effekt och eventuell doseringsändring av givet faktorkoncentrat samt fysioterapeututvärdering och kontakt med ortoped.
• Laboratorieprover:
  • Blodstatus, njur- och leverfunktion, blodfetter, blodsocker, faktor nivå.
• Blödningsfrekvens, tandstatus, ledstatus (kontrakturer), blodtryck och analgetikaanvändning kontrolleras.
• Viktigt med socialmedicinskt bistånd, utbildning samt rättigheter enligt socialförsäkringslagen.