Hemolytiskt-uremiskt syndrom (HUS)

Basfakta

Definition

• Hemolytiskt-uremiskt syndrom (HUS) är ett kliniskt syndrom som kännetecknas av ökande njursvikt i kombination med mikroangiopatisk hemolytisk anemi och trombocytopeni.¹
• Drabbar oftast spädbarn och små barn och börjar vanligtvis som diarrésjukdom med blodig diarré.
• Ger feber, trombocytopeni, mikroangiopati, hemolytisk anemi, hypertoni och akut njursvikt.
• Den dominerande orsaken till HUS i största delen av världen är EHEC-infektion, oftast med E. coli O157:H7², därefter serotyperna O26 och O111.

Förekomst

• Incidens:
  • Ökar över hela världen³
  • Är sällsynt, 1–3 fall per 100 000 per år anges⁴, men hemolytiskt uremiskt syndrom i samband med diarré är den vanligaste orsaken till akut njursvikt hos barn i Europa och Nordamerika⁵
  • De flesta tarminfektionerna förekommer på sommaren och hösten⁶
• Ålder:
  • Förekommer främst hos barn i åldern 1–10 år, men kan också förekomma hos vuxna^3,7
  • Risken för att ett barn under tio år med E. coli O157:H7 infektion utvecklar HUS är cirka 15 %^8-9
  • Under en epidemi med E. coli O111 i USA 2008 var 72 % av alla som blev inlagda vuxna, och medianåldern för patienterna som utvecklat HUS var 43 år:¹⁰
    • 36 % av de inlagda utvecklade HUS
    • Andelen med verifierade E. coli O111-infektioner som utvecklat HUS i den här epidemien var 17 %
• Hemvist:
  • Några studier tyder på att de bosatta på landsbygden har högre risk än de i städerna^11-12, och att incidensen är högst under sommarmånaderna¹³
• Utbrott:
  • Kan uppträda som enstaka händelser eller som mindre epidemier¹
• Sommaren 2011 drabbades ett stort antal patienter i Europa, främst Tyskland, av HUS. I Sverige insjuknade 17 patienter i HUS, varav 1 avled.

Etiologi och patogenes

• Diarrésjukdom med blodig diarré på grund av infektion med Shiga-toxinproducerande E. coli.
• Toxinet och infektionen kan leda till skadade endotelceller:
  • Huvudfyndet är mikrotromber i arterioler och kapillärer samt fragmentering av röda blodkroppar
  • Endotelceller i njurarna är känsliga för förändringar

Diarréassocierad HUS

• Den vanligaste orsaken till HUS är infektion med enterohemorragisk E. coli (EHEC), speciellt serotypen O 157:H7. Men också andra serotyper av E. coli kan orsaka EHEC.
• Nomenklatur:
  • EHEC (eller shiga-toxinproducerande E. coli (STEC)) är en av flera "tarmpatogena" E. coli-grupper, och var och en av dessa grupper innehåller många olika serotyper
  • Det finns flera hundra serotyper av E. coli. Serotypen anges vid antigenformeln till en E. coli, till exempel E. coli O157:H7:
    • O står för cellväggens antigen-nummer (somatic antigen)
    • H anger flageller och därmed rörlighet
  • Beteckningarna EHEC och STEC används ofta synonymt. Internationellt används också beteckningen VTEC – verotoxin-producerande E. coli. I Norden används beteckningarna så att EHEC representerar de säkra humanpatogena varianterna, medan STEC är de varianter vi kan påvisa hos djur utan att det finns något påvisat sammanhang med humanpatogenitet
• EHEC (STEC eller VTEC):
  • Toxinproducerande (verotoxin) E. coli-serotyp O157:H7 (STEC) är en känd orsak ^2,14
  • Incidens av infektioner med E. coli O157:H7 varierar från 1–30 fall per 100 000 personer, oftast små barn:
    • EHEC-infektion kan efter initial vattnig diarré ge massiv, blodig diarré som varar 4–10 dagar, något längre hos barn
    • Cirka 8 % (3–15 %) av dessa utvecklar HUS^15-16
    • Antibiotikabehandling av E. coli O157 ökar risken för HUS ¹⁷
  • Förmågan att producera Shiga-toxin är den centrala virulensfaktorn för STEC
• Andra typer än O157:H7:
  • Det finns också andra serotyper som kan medföra HUS. I USA är de vanligaste serotyperna O026 och O111¹⁰
• Smittsätt:
  • Smitta via kontaminerade livsmedel: köttprodukter, sallad, vatten
  • Smittar sannolikt från hand till mun, men luftburen smitta från nötkreatur till människor antyds också som en möjlighet
  • Inkubationstiden från intag av kontaminerad föda till debut av diarré varierar mellan två och tolv dagar¹⁸
  • Det har antagits att de flesta som blir smittade kommer att vara asymtomatiska
  • Det har visats att STEC-producerande bakterier kan överleva i upp till ett år, beroende på lagringsförhållandena¹⁹

Patofysiologi, diarré-associerad HUS

• HUS är ett trombotiskt tillstånd som kännetecknas av mikrovaskulära tromber och svullna endotelceller²⁰ som leder till skada på det drabbade organet.²¹
• STEC med somatiskt (O) antigen 157 och flagellärt (H) antigen 7 är den serotyp som oftast (80 %) isoleras från människor och som har den starkaste etiologiska kopplingen till HUS.²
• Vid HUS som uppstått efter diarré är fibrinogenkoncentrationerna normala eller höga, och protrombintiden är bara lätt förlängd, till skillnad från mönstret vid disseminerad intravaskulär koagulation.²²
• HUS är en komplikation till STEC-infektion, men andra infektioner som pneumokockpneumoni och medfödda fel i de komplement-reglerande proteinerna kan också orsaka tillståndet.
• Det uppstår en hemorragisk kolit, som kan vara kraftig, och som i över 90 % av fallen ger blodig diarré.
• Det är inte känt varför vissa patienter utvecklar HUS och andra inte.

Predisponerande faktorer

• Gastroenterit eller annan febersjukdom.
• Små barn och äldre med försvagad immunitet.
• Personer som har varit i kontakt med infekterade djur på lantgård.
• De vanligaste källorna till Shiga-toxinproducerande E. coli är opastöriserad äppeljuice/-cider, opastöriserad mjölk och för dåligt stekt/kokt kött.¹
• Användning av antibiotika eller antidiarrémedel i de tidiga stadierna av diarré har visat sig öka risken för hemolytiskt-uremiskt syndrom. Det beror på att tarmen exponeras för ett större antal toxiner över en längre period när tarmmotiliteten dämpas.^13,23

ICD-10

• D59.3 Hemolytiskt-uremiskt syndrom

ICD-10 Primärvård

• D59- Förvärvad hemolytisk anemi

Diagnos

Diagnoskriterier

• I regel föregås insjuknandet av blodig diarré.
• Hemolytisk anemi, trombocytopeni, hypertoni och akut njursvikt.
• Njurpåverkan krävs for att ställa diagnos.

Differentialdiagnoser

• Trombotisk trombocytopen purpura.
• Annan hemolytisk anemi.
• Akut njursvikt av annan orsak.
• Disseminerad intravaskulär koagulation.

Anamnes

• Gastroenterit:
  • Tillståndet har i regel föregåtts av ett diarrétillstånd (cirka 80 %); över 90 % av smittade barn rapporteras ha haft blodig diarré – men fall utan diarré förekommer
  • Magsmärtor kan vara ganska svåra och många barn klagar över smärta vid avföring^6,24
  • Generellt nedsatt allmäntillstånd och kräkningar kan förkomma, men feber är sällsynt
  • Efter två till tre dagar kan (men inte alltid) diarréen bli blodblandad
  • Normalt försvinner symtomen inom en veckas tid
• Hemolytiskt-uremiskt syndrom:
  • 5–10 % av dem som fått symtom – och särskilt mindre barn och äldre – kan inom loppet av 2–14 dagar utveckla hemolytiskt-uremiskt syndrom (HUS), som är en beteckning på triaden hemolytisk anemi, uremi och trombocytopeni
  • Vid föregående diarré uppstår HUS vanligtvis under sjukdomens dag 5 till 13, vanligast cirka en vecka efter debut av diarré^8-9
  • Feber (cirka 50 %), irritabilitet, nedsatt allmäntillstånd, kramper (cirka 20 %) kan uppstå – febern går snabbt tillbaka hos många⁸
  • Tillståndet kan bland annat yttra sig som avtagande urinmängder samt proteinuri och eventuellt hematuri
  • Minskat antal trombocyter kan medföra generella blödningar
  • Kramper kan ses på grund av hypertoni eller elektrolytförändring
• HUS är en systemisk sjukdom, och i den akuta fasen kan sjukdom och komplikationer drabba även andra organsystem:²⁵
  • CNS-sjukdom ses hos cirka 20 % av patienterna med HUS, till exempel kramper, koma, förlamning
  • Mage-tarm: Infektionen kan medföra uttalade kolitförändringar, tarmnekroser och perforation, invagination
  • Pankreas: Övergående funktionssvikt kan förekomma med insulinbrist och hyperglykemi

Kliniska fynd

• Ofta ömhet i buken.
• Feber, hypertoni och njursvikt.
• Anemi.
• Minskat antal trombocyter kan medföra allmänna blödningar.

Kompletterande undersökning

• Hb, TPK, blod-utstryk, kreatinin, elektrolyter, urin-undersökning med sticka:
  • Utstryk visar deformerade erytrocyter
• Trombocytopeni:
  • Är det första hematologiska tecknet på HUS, men antalet blodplättar börjar vanligtvis att stiga cirka en vecka efter debut av eventuell diarré
• Hemolys föregår ofta proteinuri och kreatininstegring.

Andra undersökningar

• Diagnosen EHEC-infektion ställs vid odling från avföringsprov och verifiering med avseende på förekomst av gener som bland annat kodar för shigaliknande toxiner (Stx 1 och 2 eller VT-toxin I och II).
• Prover till odling:
  • Alla suspekta isolat ska skickas till Folkhälsomyndigheten, som rutinmässigt utför epidemiologiska marköranalyser, väsentligen baserat på DNA-profilanalyser
  • Avföringsprov skickas till det lokala mikrobiologiska laboratoriet som kanske skickar provet vidare till andra laboratorier
  • Det är viktigt att remissen märks med misstanke om HUS
• Odling av avföring:
  • E. coli O157:H7 påvisas bäst genom att odla färsk avföring på en sorbitol-MacConkey-agarplatta²⁶
  • Dessutom finns det kommersiella assays för påvisande av Shiga-toxin
• Koagulationsundersökning.

När remittera?

• Omedelbart vid misstanke.

Behandling

Behandlingsmål

• Bot, högre överlevnad

Allmänt om behandlingen

• Behandlingen för HUS består av symtomatisk behandling med noggrann övervakning av vätskebalansen, blodtransfusion vid anemi, elektrolytkorrigering och tidig dialys om nödvändigt.²⁷
• Gastroenterit:
  • Intravenös vätskebehandling²
  • Antibiotikabehandling verkar öka risken för utveckling av HUS
  • Vid stigande trombocytantal, cirka en vecka efter debut av diarré, kan barnet skrivas ut från sjukhus²
• Hemolytiskt-uremiskt syndrom:
  • Intensivvård på sjukhus
  • Dialys vid akut njursvikt

Isolering och smittskydd på sjukhus

• EHEC kan smitta direkt från person till person via förorenade händer.
• Den infektiösa dosen för EHEC är mycket liten.
• I de fall då det är svårt att kontrollera avföringen, eller då patienten har tveksam hygien, måste noggranna hygienrutiner tillämpas.
• Om avföringen har kontrollerats räcker det med infektionsförebyggande standardåtgärder.
• Oavsett situation bör patienten ha egen toalett.
• Se Folkhälsomyndighetens information: Vårdhygien och vårdrelaterade infektioner.

Dialys

• Indikation för dialys vid HUS är densamma som vid andra former av akut njursvikt:²
  • Hyperkalemi (> 6,5 mmol/L)
  • Serum-urea > 36 mmol/L
  • Uttalad acidos (bikarbonat < 10 mmol/L)
  • Hypertoni till följd av volymöverbelastning och som inte svarar på medicinsk behandling
  • Hjärt- och lungproblem
  • Oliguri och anuri som begränsande faktorer gällande näringstillförsel
  • Behov av blodtransfusion hos patienter med hypertoni
• Val av hemodialys kontra peritonealdialys varierar mellan olika specialister och kliniker.

Förebyggande åtgärder

• EHEC-infektioner är vanligtvis livsmedelsburna infektioner (överförs vanligtvis genom kött från storboskap, grönsaker, opastöriserad mjölk samt vatten), men smitta kan också ske direkt från person till person eller vid direktkontakt med djur.
• Speciellt äldre och barn kan få allvarlig sjukdom.
• Följande förebyggande åtgärder skyddar mot smitta med E. coli-enterit:
  • All mat av köttfärs (inklusive hamburgare, pannbiff och liknande) bör vara helt genomstekt eller genomkokt
  • Andra köttprodukter bör vara ordentligt stekta på ytan
  • Undvik opastöriserad mjölk och opastöriserade mjölkprodukter
  • Förvara maten i kyla (+4°C) – använd kylväska på sommaren
  • Tvätta händerna efter toalettbesök, efter kontakt med djur och före matlagning och måltider
  • Tvätta knivar, skärbrädor och köksutrustning som förorenats av råvaror innan utrustning och verktyg används till annan mat

Anmälningsplikt och smittskydd

• Diarréassocierat hemolytiskt-uremiskt syndrom är en anmälningspliktig sjukdom.
• Läkare ska omedelbart meddela regionens smittskyddsläkare pch Folkhälsomyndigheten om misstänkta fall av HUS.
• HEC-infektion klassas enligt smittskyddslagen som en allmänfarlig smittsam sjukdom.
• HEC kan också överföras genom indirekt kontaktsmitta. Varje påvisat fall bör därför följas upp med undersökningar av familj och andra nära kontakter.

Förlopp, komplikationer och prognos

Förlopp

• Allvarligt med stor risk för akut njursvikt.
• En stor andel barn tillfrisknar spontant.

Komplikationer

• Kronisk njursvikt.²⁸
• Icke-renala komplikationer är inte ovanliga:²⁹
  • Neurologiska komplikationer är de allvarligaste och uppträder hos cirka 10 %^2,30
  • Hypertoni på grund av nedsatt njurfunktion
• EHEC-infektion utan klinisk njursjukdom förknippas också med ökad förekomst av hypertoni (OR 1,3) och kardiovaskulär sjukdom (OR 2,1).

Prognos

• 5 % initial dödlighet vid dialysbehandling.
• 10–15 % får någon grad av kronisk njursvikt, men de flesta har god njurfunktion fem år efter infektionen.³¹
• Den initiala HUS-episodens allvarlighetsgrad och behovet av initial dialys utgör riskfaktorer för kroniska skador på njurarna.^32-33

Kontroll och uppföljning

• Personer som fått EHEC konstaterad och som arbetar:
  • inom livsmedelsindustrin (inklusive matställen) med direkt eller indirekt kontakt med livsmedel som ska ätas råa eller utan ytterligare uppvärmning
  • som vårdpersonal med direkt kontakt (inklusive servering av mat) med patienter som är särskilt utsatta för infektionssjukdomar eller för vilka infektionssjukdomar kommer att kunna få särskilt allvarliga konsekvenser, till exempel prematura barn, patienter vid intensivvårdsavdelningar och liknande:
    • ska inte utföra sitt ordinarie arbete medan de har symtom och innan fem negativa avföringsprover har tagits med minst 48 timmars mellanrum
• Kontrollprover:
  • Första kontrollprovet bör tas tidigast två till tre dagar efter symtomfrihet
  • Personer utanför ovanstående yrken kan gå tillbaka till arbetet vid symtomfrihet
  • Alla som har fått konstaterad EHEC bör följas upp med tre negativa kontrollprover
• Familjemedlemmar eller andra med nära kontakt med en person som har fått EHEC konstaterat och som arbetar i ovan nämnda yrken med speciell risk för smittspridning, bör (oavsett egna symtom) också avstå från arbete tills de lämnat tre negativa prover.

EHEC-infektioner och förskola

• Barn med konstaterad EHEC ska ha fem negativa kontrollprover med minst 48 timmars mellanrum innan barnet kan gå tillbaka till förskolan.
• Barn som har en familjemedlem med konstaterad EHEC-infektion bör (oavsett egna symtom) hållas borta från förskolan tills barnet har lämnat tre negativa avföringsprover.

Patientinformation

Vad finns det i form av skriftlig patientinformation?

• Hemolytiskt-uremiskt syndrom
• Smittskyddsläkarnas smittskyddsblad