Trombocytos, essentiell trombocytos

Basfakta

Definition

• Trombocytos definieras oftast som en trombocytnivå ≥450 x 10⁹/L.^1-2
• Trombocytos kan, baserad på dess etiologi, delas in i:
  • Primär trombocytos eller essentiell trombocytos (ET) – beror på en benmärgsstörning (ett myeloproliferativt tillstånd som kallas essentiell eller primär trombocytemi)
  • Sekundär trombocytos – är ett uttryck för en reaktiv process
• Trombocytos kan förutom essentiell trombocytos vara ett tidigt tecken på cancer, särskilt lung- njur-, livmoder och kolorektalcancer.^3-4
• Den här texten handlar främst tillståndet essentiell trombocytos (ET) men beskriver även differentialdiagnosen och därmed andra orsaker till trombocytos:
  • Essentiell trombocytos är en myeloproliferativa neoplasi, liksom polycytemia vera, myelofibros och kronisk myeloisk leukemi

Förekomst

• Allmänt:
  • Trombocytos förekommer i cirka 2 % av alla personer >40 år som söker till primärvården³
• Sekundär/reaktiv trombocytos:
  • Mycket vanligt tillstånd
• Essentiell trombocytos:
  • Incidens:
    • Ovanligt tillstånd
    • Cirka 1,6 per 100 000 personår
  • Ålder:
    • Medianålder vid diagnos är 68 år 
  • Kön:
    • Tillståndet är något vanligare hos kvinnor än hos män

Fysiologi^1,5-6

• Friska personer producerar ungefär 1 x 10¹¹ blodplättar per dag.
• Trombopoietin är nyckelhormonet för regleringen av megakaryocyternas differentiering och proliferering:
  • Hormonet produceras främst i lever, med viss produktion i njure och benmärg
  • Cirkulerande trombocyter minskar trombopoietinnivåerna och bromsar därmed nyproduktion av trombocyter
  • Olika gener är involverade i en normal produktion av trombocyter, såsom JAK2, MPL och CALR
• Megakaryocyterna och deras blodplättsföregångare har receptorer för trombopoietin. Trombopoietin stimulerar proliferationen av megakaryocyterna.
• När plättantalet faller, stimulerar ökade mängder trombopoietin i plasma megakaryocytopoesen. På motsatt sätt minskar ett ökande antal blodplättar mängden trombopoietin och reducerar megakaryocytopoesen.

Etiologi och patogenes

Orsaker

• Reaktiv (sekundär) trombocytos:^7-8
  • Beror på tillväxtfaktorer inklusive trombopoietin, i reaktion på bakomliggande orsaker:
    • Akut blodförlust
    • Järnbrist
    • Hemolys
    • Malignitet:³
      • Trombocytos kan vara det enda tecknet på en bakomliggande cancer och ger en trefaldigt ökad risk för bakomliggande cancer
      • Trombocytos ökar risken för bakomliggande cancer, särskilt hos personer >40 år. Risken ökar särskilt vid kvarstående trombocytos >6 månader
      • De vanligaste cancerformerna vid trombocytos är lungcancer och kolorektalcancer⁴
    • Infektion
    • Akut eller kronisk inflammation:
      • Särskilt reumatiska tillstånd såsom temporalisarterit
      • Tillstånd med vävnadsskada såsom kirurgi
      • Tuberkulos
      • Kronisk bronkit
    • Aspleni
    • Vissa läkemedel såsom glukokortikoider eller ibuprofen
    • Allergiska reaktioner
    • Fysisk aktivitet
  • Är den klart vanligaste orsaken till trombocytos (uppskattad till 80–90 %)
  • Sekundär trombocytos är ofta associerad med förhöjda nivåer av akutfasproteiner (CRP, SR)⁶
• Autonom, primär trombocytos:
  • Essentiell trombocytos:
    • Det är en myeloproliferativ neoplasi som har sitt ursprung i den hematopoietiska stamcellen
  • Polycytemia vera
  • Myelofibros
  • Kronisk myeloisk leukemi
  • Familjär trombocytos:
    • Ett sällsynt tillstånd (prevalens <1 per miljon invånare)
    • Tillståndet presenterar sig i barnåldern
  • Vissa former av myelodysplasi

Patogenes (essentiell trombocytos)^2,6

• Essentiell trombocytos beror på en ökad produktion av trombocyter av en klonal hematopoietisk prekursor.
• Viktiga kända mutationer som kan bidra till utveckling av ET är mutationer i JAK2, CALR och MPL.
• Mutationerna i ovanstående gener leder till en konstant aktivering i receptorerna för erytropoetin, trombopoetin och G-CSF. 
• Det finns också ET-former utan några av dessa mutationer (trippelnegativa ET).

Predisponerande faktorer

• Myeloproliferativ neoplasi, essentiell trombocytos:²
  
  • Förstagradssläkting med myeloproliferativ neoplasi ökar risken men riskökning baserad på ärftlighet är liten
  • Autoimmun sjukdom (till exempel Crohns sjukdom)
  • Högt BMI
  • Rökning eller tidigare rökning
  • Exponering för bensen

ICD-10

• D75.8 Andra specificerade sjukdomar i blod och blodbildande organ
• D47.3 Essentiell trombocytemi

ICD-10 Primärvård

• D47-P Tumör av osäker eller okänd natur i lymfatisk, blodbildande och besläktad vävnad UNS

Diagnos

Diagnoskriterier

• Essentiell trombocytemi uppfattas som en exklusionsdiagnos till sekundära (reaktiva) orsaker till trombocytos.
• Kriterier för essentiell trombocytemi (alla 4 kriterier nedan eller kriterium 1–3 och ett underkriterium):
  1. Trombocytos (≥450 x 10⁹/L)
  2. Ökad frekvens stora, mogna megakaryocyter utan atypi med hyperloberade kärnor; ingen signifikant ökad eller vänsterförskjuten granulopoes eller erytropoes; ingen retikelfibros > grad 1
  3. WHO-kriterier som definierar KML, PV, PMF eller andra myeloida neoplasier saknas
  4. Mutation i JAK2, CALR eller MPL
  • Underkriterier:
    • Förekomst av klonal markör, till exempel sådana som kan identifieras genom sekvensering av en myeloid genpanel med NGS-teknik
    • Frånvaro av reaktiv trombocytos

Differentialdiagnoser

• Differentialdiagnos till essentiell trombocytos:
  • Sekundär trombocytos, se Etiologi och patogenes

Anamnes

• Patienter är ofta asymtomatiska vid trombocytos och höga trombocyter är ofta ett slumpmässigt fynd. 
• Symtom som talar för sekundär trombocytos:
  • Allmänna symtom som passar vid bakomliggande orsaker, se Etiologi och patogenes
  • Fråga om bland annat tidigare trauma, läkemedel, känd cancersjukdom, känd reumatisk sjukdom, tidigare splenektomi, allmänsymtom såsom viktnedgång, minskad aptit och trötthet
  • Andra, specifika tecken på cancersjukdom, såsom hosta, blod i avföringen, förändrade avföringsvanor, viktnedgång eller postmenopausal blödning
  • Vanligen förekommer inga symtom eller tecken på sekundär trombocytos
• Essentiell trombocytemi:
  • Cirka en tredjedel av patienterna har inga symtom⁹
  • Det finns ingen tydlig korrelation mellan trombocytnivåer och graden av symtom vid ET⁸
  • Cirka en tredjedel av patienterna har haft en trombotisk händelse före eller i samband med diagnos:^2,6
    • Risken för arteriell eller venös trombos är 5–7 gånger större
    • Upprepade och ovanliga tromboser talar för ET, såsom tromboser i portaven, leverven eller andar vener i abdomen
  • Svettningar, fatigue och klåda förekommer⁸
  • Vasomotoriska symtom förekommer:⁸
    • Huvudvärk, synrubbningar, atypiska bröstsmärtor eller smärta/brännande känsla distalt i benen
  • Blödningar:⁸
    • På grund av förändrad funktion av blodplättarna
    • Sådana hemostatiska problem uppstår inte vid sekundär trombocytos
  • Övriga symtom:⁶
    • Bensmärtor
    • Smärta i magen där mjälten finns

Kliniska fynd

• Primär trombocytemi:
  • Fynd som passar vid en annan bakomliggande sjukdom, se Etiologi och patogenes
• Essentiell trombocytemi:
  • Fynd kan saknas helt
  • Erytromelalgi:
    • Smärtsam rodnad och värmeökning i händer eller fötter
  • Palpabel splenomegali är ovanligt men om det finns talar det för en myeloproliferativ neoplasi
  • Eventuellt tecken på trombos

Kännetecken vid essentiell trombocytemi och sekundär trombocytos

Fynd	Essentiell trombocytemi	Sekundär trombocytos
Underliggande systemsjukdom	Nej	Ofta kliniskt uppenbar
Digital eller cerebrovaskulär ischemi	Förekommer	Nej
Arteriell eller venös trombos i stort kärl	Ökad risk	Nej
Blödningskomplikationer	Ökad risk	Nej
Splenomegali	Förekommer	Nej
Plättfunktion	Kan vara onormal	Normal
Megakaryocyter, antal	Ökat	Ökat
Megakaryocyter, morfologiska drag	Kan ha dysplastiska former av ökad ploiditet	Normal

Välgrundad misstanke

Kompletterande undersökningar i primärvården

• Det viktigaste målet med kompletterande undersökningar är för att bedöma om det föreligger en sekundär trombocytos, se Etiologi och patogenes.
• Blodstatus med differentialräkning:²
  • Hemoglobin, EVF:
    • Bedömning om andra cellinjer är påverkade
  • Leukocyter:
    • Bedömning om andra cellinjer är påverkade
    • >50 % av alla med ET har förhöjda leukocytvärden
    • Leukocytos som inte kan förklaras av inflammation eller infektion (CRP, SR) stärker indikationen för utredning av ET
  • Trombocytemi:⁶
    • Trombocytnivåer ska bestämmas flera gånger vid diagnostik av ET (upprepad provtagning under minst 3 månader) och är av värde för att bedöma behandlingseffekt av andra bakomliggande tillstånd
    • En studie med 10 000 asymtomatiska personer med trombocytos visade att >90 % hade normala trombocytnivåer efter 9 månader
    • Trombocytnivåerna har inget värde för att kunna skilja mellan primär och sekundär trombocytos
    • Vid normala trombocytnivåer innan en operation blir nivåerna ofta normala efter 4–6 veckor
  • Differentialräkning:
    • För att bedöma omogen cellförekomst
    • För att bedöma om annan hematologisk malignitet kan föreligga
• Andra prover som talar för sekundär trombocytos:
  • Beror på vilket tillstånd som misstänks
  • Normalt SR, CRP och ferritin bidrar till att utesluta underliggande inflammatorisk sjukdom och/eller järnbrist. Höga värden kan tala får såväl primär som sekundär trombocytos²
  • Ibland behövs kompletterande undersökningar för att bedöma järnstatus då ferritin kan vara förhöjt vid inflammatoriska tillstånd
• Blodutstryk:
  • Rekommenderas internationellt men används i mindre grad i Sverige och ersätts vanligen med differentialräkning

Andra undersökningar

Sekundär trombocytos

• Bedömning för bakomliggande tillstånd:
  • Se Etiologi och patogenes
  • Cancersjukdomar:
    • Lungröntgen (särskilt hos rökare)^6,8
    • Endoskopi (vid samtidiga tecken på reflux, kräkningar, smärta i epigastriet, viktnedgång)
    • Gynekologisk undersökning (särskilt vid abnorm vaginal blödning)
  • Utredning för att bedöma inflammatoriskt eller immunologiskt tillstånd

Molekylärgenetik²

• Molekylärgenetiska analyser för JAK2, CALR och MPL med PCR alternativt multigen nextgeneration sequencing (NGS) panel på perifert blod.

Benmärgsbiopsi²

• Undersökningen är nödvändig för att bedöma fibrosförekomst och -grad samt differentiera mellan ET, prefibrotisk myelofibros och manifest myelofibros, och för att exkludera andra myeloida diagnoser.

När remittera?

• Vid välgrundad misstanke om myeloproliferativ neoplasi ska patienten omedelbart remitteras till utredning enligt standardiserat vårdförlopp. Vart remissen ska skickas beslutas lokalt:
  • Informera patienten om:
    • Att det finns anledning att göra fler undersökningar för att ta reda på om patienten har eller inte har cancer
    • Vad ett standardiserat vårdförlopp innebär och vad som händer i den inledande fasen
    • Att patienten kan komma att kallas till utredning snabbt och därför bör vara tillgänglig på telefon
    • Att sjukvården ofta ringer från dolt nummer
  • Ge informationen vid ett fysiskt möte om ni inte har kommit överens om annat. Patientinformation på olika språk om utredning av misstanke om cancer
  • Försäkra dig om att patienten har förstått innehållet i och betydelsen av informationen
• Utredning utanför standardiserat vårdförlopp:
  • Splenomegali tillsammans med högt eller lågt TPK

Behandling

Behandlingen i korthet

• Sekundär trombocytos:
  
  • Behandlingen beror på den bakomliggande orsaken
  • Dessa patienter behöver inte blodplättssänkande eller blodplättshämmande behandling eftersom det onormala plättantalet inte ökar risken för tromboemboliska händelser
• Essentiell trombocytos:
  • Behandling av riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom
  • Farmakologisk behandling utifrån risk för hjärt-kärlhändelser och blödning

Egenbehandling

• Essentiell trombocytos:²
  • Rökstopp
  • Hälsosam kost
  • Regelbunden fysisk aktivitet
  • Undvika övervikt eller eftersträva samma vikt

Läkemedelsbehandling

Förlopp, komplikationer och prognos

Förlopp

• Essentiell trombocytemi:
  • Förloppet är ofta kroniskt med sakta ökande trombocytnivåer
  • Behandlingen bromsar inte sjukdomens progress men komplikationerna kan minskas

Komplikationer

• Nedanstående gäller för essentiell trombocytemi.
• Essentiell trombocytos ger en ökad risk för såväl tromboser som blödningar:^2,9-10
  • Cirka 10–30 % av patienterna drabbas av det
  • Kan bestå av tromboser i mikrocirkulationen eller i större kärl
  • Kan även påverka graviditeten¹¹
• Arteriell trombos, riskfaktorer:¹²
  • Ålder >60 år
  • Tidigare episod av trombos
  • Kardiovaskulära riskfaktorer
  • Förhöjt antal vita blodkroppar (>11 x 109/L)
  • JAK2-mutation
  • Förhöjt antal trombocyter har ingen koppling till trombosrisken
• Venös trombos, riskfaktorer:¹²
  • Manligt kön
• Transformation till myelofibros eller akut leukemi:¹³
  • Cirka 2–5 % av fallen utvecklar AML efter 15 år
  • Cirka 4–11 % av fallen utvecklar myelofibros efter 15 år

Prognos

• Sekundär trombocytos:
  • Kvarstående trombocytos kan vara en negativ prognostisk faktor vid olika sjukdomar såsom till exempel ventrikel- eller kolorektalcancer
• Essentiell trombocytos:
  • ET är en långsamt fortskridande, kronisk sjukdom
  • Komplikationer kan oftast behandlas framgångsrikt och prognosen är därmed god
  • Personer med ET har en normal till något nedsatt överlevnad^14-15
  • Mediantid för överlevnad är cirka 20 år:^6,14
    • Hos personer <60 år är mediantiden för överlevnad cirka 33 år

Patientinformation

Vad du bör informera patienten om

• Essentiell trombocytemi:
  • Det handlar om en cancersjukdom i benmärgen, platsen där blodet produceras
  • Cancersjukdomen har ett godartat förlopp med en nästan normal livslängd
  • Behandlingen inriktar sig främst på at undvika komplikationer i form av blodproppar eller blödningar
  • En hälsosam livsstil rekommenderas för att minska risken för komplikationer
  • Utveckling till andra typer av blodcancer är ovanligt men förekommer

Skriftlig patientinformation

• Trombocytos

Patientförening

• Blodcancerförbundet