Trombocyttransfusioner

Basfakta

Medicinsk bakgrund

• Trombocyttransfusioner infördes på 1950-talet för att reducera mortaliteten vid blödningar hos patienter med akut leukemi och sedan dess har omfattningen av denna behandling ökat väsentligt.^1-2
• Åtgärden har blivit en viktig del av behandlingen av cancer, maligna hematologiska tillstånd, benmärgssvikt och vid hematopoietisk stamcellstransplantation.

Förekomst

• Varje år transfunderas 1,5 miljoner trombocytenheter i USA³ och 2,9 miljoner i Europa.¹
• I Sverige transfunderades nära 50 000 trombocytkoncentrat under 2011.

Tekniska framsteg

• Flera tekniska framsteg har haft stor betydelse för trombocyttransfusioner.
• Från glasflaskor till plastpåsar:
  • Denna övergång gjorde det möjligt att samla och preparera trombocyterna i ett slutet system
  • Det finns tre huvudsakliga metoder för att framställa trombocytkoncentrat: Trombaferes, trombocytrik plasma (denna metod används inte i Sverige) samt "Buffy-coat"-metoden
• Trombaferes:
  • Möjliggör en selektiv samling av stora mängder trombocyter i förhandsdefinierade volymer av donatorplasma med hjälp av en aferesmaskin
  • Även om denna metod är något dyrare än de övriga så medför den högre grad av automatisering. Man kan framställa flera koncentrat på samma gång från samma givare vilket ger snabbt tillskott vid bristsituation samt att man får möjlighet att HLA-matcha givarna om patienten är trombocytrefraktär beroende på HLA-antikroppar
• "Buffy coat"-metoden:
  • Denna metod baserar sig på att man vid komponentframställningen börjar med att snabbt centrifugera helblodet, detta innebär sedimentering av alla blodkropparna, inklusive trombocyterna
  • Trombocyterna och leukocyterna blir liggande på toppen av de röda blodkropparna ("the buffy coat")
  • Fyra till sex buffy coats från olika givare av samma ABO/Rh-grupp blandas och slammas upp i en speciell förvaringslösning för trombocyter
  • Buffy coat-blandningen centrifugeras långsamt och den trombocytrika supernatanten bevaras som trombocytkoncentrat medan de sedimenterade röda och vita blodkropparna avlägsnas med filtrering⁴
• Leukocytreducering:
  • En viktig princip i blodkomponentframställningen är att alla komponenter ska innehålla så få vita blodkroppar som möjligt eftersom leukocyter ökar risken för oönskade komplikationer, bland annat febrila reaktioner och immunisering mot HLA
  • Filtrerings- och aferestekniker har nu utvecklats som avlägsnar de vita blodkropparna före lagring^5-7
• USA och Europa har olika standarder för trombocytkoncentrat.

Lagring och transport

• Trombocyternas metabolism är aerob, vilket innebär att syrebrist under lagring är förödande:
  • Man har därför utvecklat lagringspåsar som tillåter gasutväxling mellan trombocytlösningen och den yttre, omgivande luften
  • Dessutom är det bra med viss cirkulation i trombocytkoncentratet så att trombocyterna inte sedimenterar och syret blir otillgängligt. Trombocytenheterna förvaras därför under kontinuerlig rörelse i särskilda trombocytförvaringsskåp
• Temperatur:
  • Vid temperaturer under +18 °C skadas trombocyterna
  • Standardtemperaturen för lagring av trombocytkoncentrat är därför +20–24 °C, denna temperatur innebär dock en ökad risk för bakterietillväxt⁸
• Hållbarhet:
  • Trombocyterna måste användas inom fem dygn. Hållbarheten är begränsad på grund av risken för bakterietillväxt i produkten
  • Efter bakteriologisk kontroll kan dock hållbarheten förlängas till sju dygn

Trombocytkvalitet

• pH i lösningen minskar under lagring och kan användas som en indikator på trombocyternas kvalitet.
• Innehållet av blodplättar i koncentrat. Minimikravet är 240 x 10⁹ trombocyter per enhet, ofta innehåller varje enhet ca 300x109. Andra gränser finns till exempel patogeninaktiverade enheter där minimikravet kan vara 200 x 109/enhet
• Det enklaste sättet att bedöma trombocytkvaliteten är att kontrollera enhetens "swirling":
  • Det är en visuell effekt som ses när trombocyterna resuspenderas manuellt och hålls upp mot tak/fönsterljuset, det ser ut som skimrande änglahår eller älvdans
  • Swirling indikerar att suspensionen innehåller högkvalitativa diskoida trombocyter
  • Kontroll av swirling görs på blodbanken vid utleveransen av trombocytkoncentratet och strax före transfusion av den som sätter enheten

Indikationer för transfusion

Transfusionsindikation

• Det råder numera en bred acceptans för att den generella transfusionströskeln är 10 x 10⁹/l.^9-11
• Faktorer som leder till höjd transfusionsgräns är tecken på ökad blödningsrisk.
• Ökad blödningsrisk kan ses vid feber, snabb TPK-sänkning och sepsis.

Kirurgiska ingrepp

• Tranfusionsgränsen är vanligen högre hos kirurgiska patienter och är cirka > 50 x 10⁹/l.
• För de flesta ingrepp är TPK > 50 x 109/L att betrakta som adekvat.
• Vid CNS-ingrepp är gränsen > 100 x 10⁹/L.⁹
• Patienter med normala preoperativa trombocytnivåer kan behöva trombocyttransfusion om den kirurgiska blodförlusten är stor och stora mängder erytrocyter transfunderas.¹²

Undantag

• Kardiopulmonär bypasskirurgi:
  • Är kopplat till en reduktion av trombocyttalet på grund av hemodilution och övergående störning av trombocytfunktionen
  • Dagens kunskaper tyder på att profylaktisk trombocyttransfusion innan operation inte innebär några större vinster¹³
• Trombocytopeni hos nyfödda:
  • innebär en ökad risk för intrakraniell blödning
  • Transfusionsgränsen för profylaktisk transfusion är TPK 30-50 x 109/L
  • Trombocyter som transfunderas till nyfödda måste vara fria från CMV (cytomegalovirus) det vill säga leukocytreducerade. Dessutom bör de vara gammabestrålade och i vissa fall volymreducerade
• Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP):
  • Trombocyttransfusion bör undvikas om såvida det inte föreligger betydande risk för blödning¹⁴
• Heparininducerad trombocytopeni:
  • Dessa patienter löper risk för arteriell eller venös trombos och trombocyttransfusion rekommenderas inte⁹
• Immun-trombocytopenisk purpura (ITP):
  • Trombocyttransfusion kan vara effektivt¹⁵ men ges endast vid livshotande blödning

Transfusion av trombocyter

Transfusionsdosen

• Den optimala dosen har inte definierats och är omdiskuterad.
• Allmän konsensus är att terapeutiska transfusioner bör öka mottagarens trombocyttal till en nivå som säkrar adekvat hemostas.^16-17
• Det råder mindre enighet kring transfusion av trombocyter för att förebygga blödning.
• Standarddosen vid de flesta center är 300–600 x 10⁹ trombocyter det vill säga en till två standarddoser, vilket motsvarar 50–100 x 10⁹ trombocyter per 10 kg av mottagarens kroppsvikt.^9,18

Effektmål

• Flera olika metoder och kriterier har använts för att bedöma effekten av trombocyttransfusioner, den viktigaste av dessa kallas CCI (corrected count increment).
• CCI tar hänsyn till både plättstegringen hos patienten efter blodplättstransfusionen och till patientens kroppsvolym.
• CCI definieras som: (trombocytstegring x BSA)/trombocytdos. För att trombocyttransfusionen ska betraktas som lyckad ska CCI vara större än 7,5 en timme efter trombocyttransfusionen.
• Vanligtvis mäts antalet trombocyter 1 timme och 24 timmar efter trombocyttransfusionen.¹⁹

Refraktära transfusioner

• Misslyckade trombocyttransfusioner beror i de flesta fall på icke-immuna faktorer, även om immunologiska faktorer i vissa fall är förklaringen.
• Hos refraktära patienter med cancer eller hematologisk sjukdom föreligger icke-immuna faktorer hos 72–88 % och HLA-antikroppar hos 25–39 %.²⁰
• Exempel på icke-immuna faktorer är splenomegali och läkemedel som vancomycin.
• Trombocyter uttrycker både HLA-antigener och blodgruppsantigener av typ A- och B-antigener. I praktiken är det möjligt att transfundera ABO-inkompatibla trombocyter men oftast undviker man det:²¹
  • Anledningen till detta är att patienter som får ABO-inkompatibla trombocyter kan ha högre risk för att bli refraktära
• Trombocyter saknar Rh-antigener på ytan. Ändå tar man i bland hänsyn till Rh vid behov av trombocyttransfusion eftersom det kan medfölja enstaka erytrocyter i trombocytenheten. Det gör man för att undvika alloimmunisering med anti-D. Om en flicka eller kvinna i fertil ålder har blodtyp RhDneg, behöver denna få trombocyter av typen RhDneg. Om detta inte finns tillgängligt bör profylax med anti-D ges för att undvika immunisering.

Förebygga alloimmunisering

• Man kan förhindra alloimmunisering genom att avlägsna kontaminerande leukocyter från erytrocyt- och trombocytkomponenterna.²²
• Behandling av trombocytenheterna med UVB-strålning är också effektivt för att förhindra alloimmunisering, men metoden är inte så utbredd i Sverige.
• Även om alla trombocytkomponenter är leukocytreducerade i Sverige, finns sådana produkter inte tillgängliga i andra länder eller används bara i vissa fall.

Transfusion av alloimmuniserade patienter

• Två strategier tillämpas:
  • HLA-kompatibla trombocyter²³
  • Kompatibla trombocyter
• HLA-kompatibla trombocyter:
  • Kräver att blodcentralen har tillgång till ett stort antal HLA-typade trombocytgivare
  • Eventuellt kan det räcka med transfusion av bara delvis matchade trombocytenheter²³ eller "acceptabelt" antigen-missmatchade
• Kompatibla trombocytenheter:
  • Transfusion av korstestade trombocytenheter²⁴
  • Vid korstest testas plasma från den alloimmuniserad patienten mot de trombocytenheter som är tillgängliga för transfusion.²⁵ Detta förfaringssätt kräver att det finns många enheter i lager

Biverkningar

• Trombocytenheter kan, i likhet med de flesta blodprodukter, överföra blodburna patogener som HIV, hepatit B och hepatit C.
• Karensregler för givarurval såväl som testning för dessa virus har reducerat incidensen av överföring.

Komplikationer

Infektiösa komplikationer

Bakteriell kontaminering

• Bakterienivån kan bli förhöjd på grund av den förhållandevis höga lagringstemperaturen (rumstemperatur) men förekomsten av bakteriell kontamination är ändå låg, cirka 1 per 3 000 enheter²⁶ – dock kan konsekvenserna bli fatala.
• Risken för allvarliga transfusionsreaktioner till följd av bakteriekontamination ökar med lagringstiden:
  • Lagringstiden är därför fem till sju dagar

Patogen inaktivering

• Patogeninaktivering ger korsbindning av DNA/RNA. Detta innebär att såväl leukocyter som mikrober i trombocytkoncentraten inaktiveras – både virus, bakterier och parasiter. Tekniken används på vissa håll i Sverige, främst vid mindre blodcentraler som ej har egen gammabestrålningsutrustning.²⁷

Icke-infektiösa komplikationer

• Febrila transfusionsreaktioner:
  • Patienter med HLA-antikroppar får ofta feberreaktioner efter transfusion av leukocytrika trombocytenheter
  • Även lösliga cytokiner kan vara förklaringen
• RhD-alloimmunisering:
  • Även om trombocytenheter innehåller mycket små mängder erytrocyter, så kan transfusion från RhD-positiva donatorer till RhD-negativa mottagare resultera i RhD-alloimmunisering²⁸
• Transfusions associerad transplantat-mot-värd-sjukdom, TaGVHD, Graft-versus-host-disease:
  • Innebär att medföljande lymfocyter från blodgivaren finner sig tillrätta hos patienten och sedan går till attack mot patientens vävnader. Detta kan drabba immunsupprimerade patienter, på grund av medfödd immunsjukdom eller efter cytostatikabehandling²⁹
  • Tillståndet har mycket hög mortalitet. Profylaktisk förhindras detta genom att till dessa patienter bestråla blodkomponenterna med gamma- eller röntgenstrålning vid 25 Gy – högt nog för att förhindra lymfocytproliferation. Patogeninaktiverade enheter likställs med bestrålade³⁰
• Transfusionsrelaterad akut lungskada (TRALI):
  • Detta är en underrapporterad transfusionsreaktion, man uppskattar att TRALI uppstår vid mellan 1 på 1 500 och 1 på 10 000 transfusioner och har en mortalitet på 5–15 %³¹
  • Tillståndet är i andra länder den ledande orsaken till transfusionsrelaterade dödsfall³²
  • Orsaken till TRALI är inte klarlagd, man tror på en två-stegs hypotes med en kombination av transfusion av neutrofil-specifika och/eller HLA-antikroppar till en patient som redan har en ALI, akut lungskada kan orsaka en akut försämring av patientens lungfunktion³³
• Brist på respons (refraktäritet) efter trombocyttransfusion, kan bero på HLA-antikroppar hos patienten och behandlas i så fall med HLA-matchade trombocytkoncentrat.

Andra immunreaktioner

• Transfusioner kan orsaka ett brett spektrum av allergiska reaktioner, vanligtvis lindriga reaktioner mot proteiner som finns i den medföljande givarplasman.
• Den allvarligaste allergiska transfusionsreaktionen är anafylaktisk reaktion – orsakas ofta av antikroppar mot IgA hos patienter som saknar IgA.³⁴

Patientinformation

Animation

• Blod- och trombocyttransfusion