Ny ledtråd om vad som aktiverar T-lymfocyter i aterosklerotiska plack
En immunologisk mekanism har avslöjats som kan förklara varför aterosklerotiska plack brister. I fokus står inflammatoriska lipider. ”Upptäckten bäddar för nya behandlingsmöjligheter där Annexin A5 kan bli en intressant terapeutisk kandidat”, säger professor Johan Frostegård.
Behandling av järnbrist hos hjärtsviktspatienter får hög prioritet i uppdaterade ESC-riktlinjer
Hos patienter med akut och kronisk hjärtsvikt är järnbrist, med eller utan anemi, vanligt. Så pass vanligt att man räknar med att hälften av hjärtsviktspopulationen har järnbrist. Det menar Michael Fu, professor och överläkare i kardiologi vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg, som välkomnar de uppdaterade riktlinjerna från ESC.
Sponsrad av Sanofi
Fabrys sjukdom – mångsidig och svårdiagnostiserad
Fabrys sjukdom är en ärftlig lysosomal inlagringssjukdom orsakad av en mutation i GLA-genen. Mutationen leder till en brist på eller total avsaknad av enzymet alfagalaktosidas A som normalt bryter ner glykosfingolipider. Vid Fabrys sjukdom lagras istället globotriaocylceramid (Gb3) in i framförallt hjärta, njurar och blodkärl i hjärnan.
I dag är ateroskleros den främsta dödsorsaken vid hjärtkärlproblematik. Sjukdomen orsakar mer än 90 procent av alla hjärtinfarkter, samt majoriteten av ischemiska slaganfall.
LDL, low density lipoprotein, har länge spelat huvudrollen i ateroskleros. Dock bottnar sjukdomen i mer än förhöjda nivåer av blodfetter, påpekar Johan Frostegård som är professor i medicin vid Karolinska institutet
och överläkare på Karolinska universitetssjukhuset.
– I mina ögon är ateroskleros främst en inflammatorisk sjukdom. Jag arbetar för att kunna kartlägga orsaken till immunaktiveringen, samt klargöra vilken roll immunförsvaret har vid sjukdomen. Något som är viktigt ur behandlingssynpunkt.
Det är inte utrett hur den mänskliga inflammationen ser ut vid ateroskleros eftersom majoriteten av studier har utförts på genmodifierade djur. Nu har dock Johan Frostegårds forskargrupp studerat humana T-lymfocyter och dendritiska celler som tagits från blod och plack hos patienter med ateroskleros. Därmed har man kunnat avslöja en ny immunologisk mekanism som verkar ha central betydelse vid sjukdomen.
– Det är troligt att T-lymfocyter bidrar till ruptur av placken, men vad som specifikt aktiverar cellerna diskuteras ännu. Nu kan vi dock visa att oxiderat LDL aktiverar dendritiska celler som då uttrycker en annan typ av protein, heat shock proteins, som är centrala vid T-cellsaktiveringen.
Johan Frostegård säger sig tro att inflammatoriska fetter är viktiga immunaktivatorer i denna reaktion, och därmed vid ateroskleros.
Nativte LDL är inte immunaktiverande
Det handlar främst om fosfolipider som modifieras av fosfolipaser i kärlväggen. Det är känt att LP-A2 (lipoprotein-associated phospholipase A2) uttrycks i aterosklerotiska plack. Enzymet har en proinflammatorisk effekt och ökar risken för plackruptur genom att fosfolipiden lysofosfatidylkolin (LPC) exponeras i LDL-molekylen.
Forskargruppen fann att modifierat LDL aktiverar och initierar en immunrespons som inkluderar T-lymfocyter, dendritiska celler och makrofager. Upptäckten stärks av vetskapen att statinbehandlingar reducerar inflammationen vid ateroskleros.
Behandling av järnbrist hos hjärtsviktspatienter får hög prioritet i uppdaterade ESC-riktlinjer
Hos patienter med akut och kronisk hjärtsvikt är järnbrist, med eller utan anemi, vanligt. Så pass vanligt att man räknar med att hälften av hjärtsviktspopulationen har järnbrist. Det menar Michael Fu, professor och överläkare i kardiologi vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg, som välkomnar de uppdaterade riktlinjerna från ESC.
– Statiner är inte enbart lipidsänkande utan läkemedlet reglerar immunförsvaret och verkar även antiinflammatorisk. Det sker via en sidogren i den process som inhiberar HMG-CoA-reduktas.
Johan Frostegård påpekar att han är mycket glad över resultatet. Att LDL är immunaktiverande bäddar för nya studier inom ateroskleros.
– Just nu utför vi försök där humana immunceller utsätts för inflammatoriska fetter utan närvaro av LDL. Vi vill se om enbart fosfolipider räcker för att framkalla en immunrespons som påminner om den vid ateroskleros.
I studien påpekas även att icke modifierat LDL (nativte LDL) inte är immunaktiverande.
– LDL behöver modifieras, antingen i form av oxidation eller via enzymer. Först då sker en T-cellsaktivering via dendritiska celler, och därmed en ruptur av placken.
Fabrys sjukdom – mångsidig och svårdiagnostiserad
Fabrys sjukdom är en ärftlig lysosomal inlagringssjukdom orsakad av en mutation i GLA-genen. Mutationen leder till en brist på eller total avsaknad av enzymet alfagalaktosidas A som normalt bryter ner glykosfingolipider. Vid Fabrys sjukdom lagras istället globotriaocylceramid (Gb3) in i framförallt hjärta, njurar och blodkärl i hjärnan.
Annexin A5 kan bli terapeutisk kandidat
Forskargruppen fann även att plasmaproteinet Annexin A5 kan inhibera fosfolipidernas inflammatoriska effekt. Proteinet verkar antitrombotiskt och förbättrar endotelets vaskulära funktion, enligt tidigare studier på musmodeller med ateroskleros.
– Annexin A5 binder till modifierat LDL, som exempelvis har förändrats av LP-A2. Därmed förhindras den proinflammatoriska effekten i placken. Den underliggande mekanismen är okänd, men våra resultat tyder på att T-cellsaktiveringen har en viktig roll.
Johan Frostegård påpekar att Annexin A5 inte enbart inhiberar T-lymfocyternas proliferation och produktion av proinflammatoriska cytokiner. Plasmaproteinet uppreglerar även T-regulatoriska celler, vilka är centrala för att förhindra kroniska inflammationer.
– Vi tror att det finns utvecklingspotential för Annexin A5. Det kan bli en intressant terapeutisk kandidat för patienter med ateroskleros.
Vad är dina tankar om forskargruppens upptäckt? Kommentera gärna direkt under artikeln.
Foto: Bosse Johansson/IMM
-
NetdoktorPro rapporterar från ESC
Här samlar vi vår kongressbevakning från den europeiska kardiologföreningen (ESC) årliga möte. Ta del av de senaste nyheterna inom kardiologi.
-
ESC 2023: Här är senaste nyheterna inom kardiologi
Bruna Gigante, överläkare i kardiologi vid Danderyds sjukhus och docent i kardiovaskulär epidemiologi vid Karolinska Institutet sammanfattar.
-
Grönt ljus för mavakamten för behandling av HCM hos vuxna
Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA:s rådgivande kommitté, CHMP ger nu grönt ljus för Camzyos (mavakampten) som behandling av symtomatisk obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati (HCM) hos vuxna patienter.
-
Underbehandling av hypertoni – trots stora vinster vid behandling
Trots påtagliga behandlingsvinster och få biverkningar vid blodtrycksbehandling är hypertoni ett underbehandlat tillstånd. Här får du en kort guide på hur du effektivt behandlar dina blodtryckspatienter.
-
Så skiljer sig lymfödem från andra typer av ödem
Ödem är ett symtom som förekommer vid en rad olika tillstånd. Lymfödem är en egen diagnos som beror på ansamling av lymfvätska i vävnader. Långvarigt lymfödem kan ge upphov till komplikationer varför tidig behandling är mycket viktig.
-
Angina pectoris och obstruktiv kranskärlssjukdom
Vid obstruktiv kranskärlssjukdom beror symtom och tecken på aterosklerotiska processer i kärlen. Vid angina pectoris handlar det om bröstsmärtor/obehag som uppstår efter/under fysisk ansträngning och/eller emotionell stress.
-
Akut hjärtinfarkt
-
Främmande kropp i nedre luftvägarna, andningsstopp