Ny ledtråd om vad som aktiverar T-lymfocyter i aterosklerotiska plack
En immunologisk mekanism har avslöjats som kan förklara varför aterosklerotiska plack brister. I fokus står inflammatoriska lipider. ”Upptäckten bäddar för nya behandlingsmöjligheter där Annexin A5 kan bli en intressant terapeutisk kandidat”, säger professor Johan Frostegård.
NetdoktorPro rapporterar från ESC
Följ vår kongressbevakning från europeiska kardiologföreningens (ESC) årliga möte. Ta del av bland annat kongressrapporter, referat och intervjuer med kollegor som deltagit.
Fortbildning för läkare
Förmaksflimmer i den kliniska vardagen
I NetdoktorPro:s fortbildning om förmaksflimmer, framtagen tillsammans med Faris Al-Khalili, med dr och kardiolog vid Hjärt-lung-allergimottagningen på Sophiahemmet Sjukhus, får du följa ett patientfall i sex delar.
NetdoktorPro rapporterar från ESC
Följ vår kongressbevakning från europeiska kardiologföreningens (ESC) årliga möte. Ta del av bland annat kongressrapporter, referat och intervjuer med kollegor som deltagit.
I dag är ateroskleros den främsta dödsorsaken vid hjärtkärlproblematik. Sjukdomen orsakar mer än 90 procent av alla hjärtinfarkter, samt majoriteten av ischemiska slaganfall.
LDL, low density lipoprotein, har länge spelat huvudrollen i ateroskleros. Dock bottnar sjukdomen i mer än förhöjda nivåer av blodfetter, påpekar Johan Frostegård som är professor i medicin vid Karolinska institutet
och överläkare på Karolinska universitetssjukhuset.
– I mina ögon är ateroskleros främst en inflammatorisk sjukdom. Jag arbetar för att kunna kartlägga orsaken till immunaktiveringen, samt klargöra vilken roll immunförsvaret har vid sjukdomen. Något som är viktigt ur behandlingssynpunkt.
Det är inte utrett hur den mänskliga inflammationen ser ut vid ateroskleros eftersom majoriteten av studier har utförts på genmodifierade djur. Nu har dock Johan Frostegårds forskargrupp studerat humana T-lymfocyter och dendritiska celler som tagits från blod och plack hos patienter med ateroskleros. Därmed har man kunnat avslöja en ny immunologisk mekanism som verkar ha central betydelse vid sjukdomen.
– Det är troligt att T-lymfocyter bidrar till ruptur av placken, men vad som specifikt aktiverar cellerna diskuteras ännu. Nu kan vi dock visa att oxiderat LDL aktiverar dendritiska celler som då uttrycker en annan typ av protein, heat shock proteins, som är centrala vid T-cellsaktiveringen.
Johan Frostegård säger sig tro att inflammatoriska fetter är viktiga immunaktivatorer i denna reaktion, och därmed vid ateroskleros.
Nativte LDL är inte immunaktiverande
Det handlar främst om fosfolipider som modifieras av fosfolipaser i kärlväggen. Det är känt att LP-A2 (lipoprotein-associated phospholipase A2) uttrycks i aterosklerotiska plack. Enzymet har en proinflammatorisk effekt och ökar risken för plackruptur genom att fosfolipiden lysofosfatidylkolin (LPC) exponeras i LDL-molekylen.
Forskargruppen fann att modifierat LDL aktiverar och initierar en immunrespons som inkluderar T-lymfocyter, dendritiska celler och makrofager. Upptäckten stärks av vetskapen att statinbehandlingar reducerar inflammationen vid ateroskleros.
– Statiner är inte enbart lipidsänkande utan läkemedlet reglerar immunförsvaret och verkar även antiinflammatorisk. Det sker via en sidogren i den process som inhiberar HMG-CoA-reduktas.
Johan Frostegård påpekar att han är mycket glad över resultatet. Att LDL är immunaktiverande bäddar för nya studier inom ateroskleros.
– Just nu utför vi försök där humana immunceller utsätts för inflammatoriska fetter utan närvaro av LDL. Vi vill se om enbart fosfolipider räcker för att framkalla en immunrespons som påminner om den vid ateroskleros.
I studien påpekas även att icke modifierat LDL (nativte LDL) inte är immunaktiverande.
– LDL behöver modifieras, antingen i form av oxidation eller via enzymer. Först då sker en T-cellsaktivering via dendritiska celler, och därmed en ruptur av placken.
Förmaksflimmer i den kliniska vardagen
I NetdoktorPro:s fortbildning om förmaksflimmer, framtagen tillsammans med Faris Al-Khalili, med dr och kardiolog vid Hjärt-lung-allergimottagningen på Sophiahemmet Sjukhus, får du följa ett patientfall i sex delar.
Annexin A5 kan bli terapeutisk kandidat
Forskargruppen fann även att plasmaproteinet Annexin A5 kan inhibera fosfolipidernas inflammatoriska effekt. Proteinet verkar antitrombotiskt och förbättrar endotelets vaskulära funktion, enligt tidigare studier på musmodeller med ateroskleros.
– Annexin A5 binder till modifierat LDL, som exempelvis har förändrats av LP-A2. Därmed förhindras den proinflammatoriska effekten i placken. Den underliggande mekanismen är okänd, men våra resultat tyder på att T-cellsaktiveringen har en viktig roll.
Johan Frostegård påpekar att Annexin A5 inte enbart inhiberar T-lymfocyternas proliferation och produktion av proinflammatoriska cytokiner. Plasmaproteinet uppreglerar även T-regulatoriska celler, vilka är centrala för att förhindra kroniska inflammationer.
– Vi tror att det finns utvecklingspotential för Annexin A5. Det kan bli en intressant terapeutisk kandidat för patienter med ateroskleros.
Vad är dina tankar om forskargruppens upptäckt? Kommentera gärna direkt under artikeln.
Foto: Bosse Johansson/IMM
FORTBILDNING: Förmaksflimmer – följ ett patientfall i sex delar >>
-
NetdoktorPro rapporterar från ESC
Här samlar vi vår kongressbevakning från den europeiska kardiologföreningen (ESC) årliga möte. Ta del av de senaste nyheterna inom kardiologi.
-
Hjärtsvikt
Hjärtsvikt är ett syndrom som definieras som: otillräcklig hjärtminutvolym (cardiac output, CO) för att möta kroppens behov (framåtsvikt) eller tillräcklig hjärtminutvolym, men endast tack vare kompensatoriskt förhöjda fyllnadstryck (bakåtsvikt).
-
ESC 2021: Fokus på individen i nya riktlinjer om prevention
Den viktigaste förändringen i riktlinjerna för prevention är en betydligt större betoning på individualisering av behandling samt patientens delaktighet i besluten. Det anser Margret Leosdottir, överläkare vid Skånes Universitetssjukhus i Malmö.
-
ESC 2021: Hjärtsviktsstudie får stor uppmärksamhet
En ny studie visar att SGLT2-hämmaren empagliflozin även förbättrar prognosen för patienter med hjärtsvikt och bevarad vänsterkammarfunktion. En patientgrupp där det tidigare har saknats framgångsrik behandling.
-
Många får sin flimmerdiagnos av en tillfällighet
Därför är det viktigt att undersöka personer i riskgrupp, som ännu inte drabbats. Detta lyfts i Flimmerrapporten 2021, men även i de nya ESC-riktlinjerna.
-
Okej för hemmamätning av förmaksflimmer – två produkter godkända
Regionernas medicintekniska produktråd har sagt ja till två olika produkter för hemmamätning av hjärtats aktivitet. Man hoppas nu att fler flimmerpatienter ska upptäckas och få behandling i tid.
-
Viktiga förändringar kring hur kronisk hjärtsvikt ska behandlas
De senaste europeiska riktlinjerna för läkemedelsbehandling vid hjärtsvikt med nedsatt ejektionsfraktion innehåller viktiga förändringar.
-
Perikardit