Höjdpunkter från ADA 2021 – kliniska studier och nya riktlinjer för diabetes

För 81:a gången i ordningen anordnades nu under slutet av juni månad den stora årliga amerikanska världskongressen inom diabetes, American Diabetes Association (ADA). SGLT-2 hämmare var förstås i hög grad i fokus även vid detta möte men allra mest dominerade nyhetsflödet av inkretinerna vid årets konferens och därmed ett tydligt extra fokus på högre doser GLP-1 som accentuerar vikteffekter och dessutom mycket data kring spännande kombinationspreparat inom fältet. Det nya preparatet tirzepatide med dubbel agonism mot både GLP-1 och GIP hamnade i strålkastarljuset vid mötet och sedan diskuterades också intresseväckande mer tidiga kliniska studier med trippla agonister med verkan mot GLP-1, GIP samt glukagon. GRADE-studien som undersöker effekten vid fyra olika andrahandspreparat vid typ 2-diabetes var förstås en central del av mötet. Med tanke på att det är 100 år sedan insulinet upptäcktes så hamnade också insulin särskilt i fokus med en fyllig separat session, "Insulin at Its 100th Birthday". Här fanns såväl en fin exposé över historiken med David Harlan (Worcester, Massachusetts) men också en värdefull blick in i framtidens insulinterapi där man kort sikt ser fram emot långverkande veckoinsuliner och på lite längre sikt hoppas vi innerligt på så kallade ”smarta insuliner” som endast verkar vid högt glukos och därmed kraftigt reducerar risken för hypoglykemi. Danny Chou (Stanford, USA) visade bland annat spännande data från möss med ett smart insulin.

Bland eminenta pristagare noteras särskilt Jens Juul Holst från Köpenhamn som är en nestor inom inkretinområdet. Professor Holst erhöll den synnerligen fina utmärkelsen ”Banting Medal for Scientific Achievements” och hans prisföreläsning hade titeln, "In the Beginning Was the Gut - And Then Something Happened - A Story about the Incretins”. Detta ADA-möte innehöll ett stort myller av högintressanta studier och mer sammanfattande sessioner. I denna genomgång, som inte syftar till att vara heltäckande, fokuseras särskilt på mer kliniska studier inklusive de nya riktlinjerna för typ 1-diabetes från ADA/EASD som presenterades i en preliminär version.

DARE Study

Givetvis hamnade även covid-19 i fokus under konferensen. Diabetes är en känd riskfaktor för ett sämre utfall och den uppmärksammade DARE-19 Trial presenterades via kardiologen Mikhail Kosiborod (Kansas city, Missouri). Studien undersökte effekten av SGLT-2 hämmaren dapagliflozin hos patienter som sjukhusvårdades för covid-19 och som samtidigt hade minst en riskfaktor för ett sämre utfall såsom hypertoni, typ 2-diabetes, kardiovaskulär sjukdom, hjärtsvikt eller njursvikt. Inklusionskriterier var en vårdtid på högst fyra dygn och en saturation på minst 94% med syrgas på högst fem liter/minut. Patienter med tidigare ketoacidos, eGFR < 25 mL/min/1,73 m² samt kritisk covid -19 exkluderades. Denna randomiserade multicenterstudie med totalt 1 250 deltagare undersökte effekten med dapagliflozin 10 mg kontra placebo. Medelåldern var 61 år med 42 % kvinnor där 50 % hade typ 2-diabetes, 84 % hypertoni, 7 % hjärtsvikt, 15 % kardiovaskulär sjukdom samt endast 6 % med en kronisk njursjukdom. Saturationen var i genomsnitt 96 % och 93 % och vid screening hade 29 % en pågående steroidbehandling och 18 % Remdesivir. Hela 99 % fullföljde studien i båda armar. Primärt utfall var ett kombinerat utfall med tid till organsvikt och eller död och det fanns en liten numerär fördel med dapagliflozin men inga säkert signifikanta förändringar noterades i studien, varken med eller utan diabetes. Två ketoacidoser inträffade hos patienter med typ 2-diabetes som fick dapagliflozin, inga fall utan diabetes eller i placebogruppen. Sammantaget inga säkra vinster men inte farligt att använda preparatet enligt denna intressanta och relativt stora studie.

GRADE

Legenden David Nathan (Boston, Massachussets) som bland annat är en av huvudarkitekterna bakom DCCT study från 1993 presenterade bakgrund och design för GRADE som i korthet öppet jämför olika andrahandspreparat vid typ 2-diabetes efter metformin. ADOPT-studien med Kahn et al (1) jämförde tre olika typer av diabetespreparat vid tidig typ 2-diabetes men endast monoterapi och det centrala fyndet var att rosiglitazon hade en mer stadigvarande effekt på HbA1c över fyra år kontra både metformin och SU med glyburide. GRADE jämförde totalt fyra olika andrahandsbehandlingar med glimepirid (SU), sitagliptin (Januvia®, DPP-4 hämmare), liraglutide (Victoza®, GLP-1 agonist) samt basinsulin med glargin 100 E/ml (Lantus®). Studien genomfördes vid totalt 36 olika centra men enbart inom USA och finansierades av den amerikanska staten (NIH), inblandade läkemedelsföretag sponsrade läkemedelskostnaderna.

GRADE påbörjade patientrekryteringen redan år 2013 och är relativt unik i sitt slag, det finns ingen motsvarande tidigare stor diabetesstudie där man öppet jämför fyra olika alternativa behandlingsstrategier för andrahandsläkemedel så som här. Huvudsyftet med studien var att jämföra glykemisk kontroll över tid men även att undersöka skyddseffekt mot komplikationsutveckling och död samt biverkningar. Samtliga utvalda preparat har publicerade kardiovaskulära studier som bakgrund där tre av studierna hade ett helt neutralt kardiovaskulärt resultat, dels ORIGIN med glargin 100 E/ml (2), sedan TECOS med sitagliptin (3) och slutligen CAROLINA (4) med glimepirid (Amaryl®) versus DPP-4 hämmaren linagliptin (Trajenta®). När det gäller liraglutide (Victoza®) så visade däremot LEADER en tydlig reduktion av både Major Adverse Cardiovascular Events (MACE) och mortalitet (5).

Inklusionskriterier i GRADE var en diabetesbehandling med enbart metformin i dosen 1000-2000 mg/dygn, en diabetesduration < 10 år samt ett HbA1c mellan 6,8 % (51 mmol/mol) och 8,5 % (69,5 mmol/mol). Totalt 5 047 vuxna personer randomiserades i fyra lika stora behandlingsarmar och studerades under i genomsnitt fem år med ett studiebesök vart tredje månad. Målvärdet för fastande glukos var mellan 4,4 till 7,2 mmol/l. Efter upptitreringsfasen var metformindosen 1 944 mg per dygn i genomsnitt. Maximal dostitrering med högst tolerabel dos utfördes inom de olika behandlingsarmarna. Medelåldern i studien var 57 år med 64 % män och med en genomsnittlig diabetesduration på fyra år. Deltagarna hade ett HbA1c på 7,5 % (58,5 mmol/mol) och ett BMI på 34 (vikt 100 kg). Njurfunktionen var intakt med eGFR 95 ml/min/1.73m2 och 66 % hade hypertoni. Totalt 14 % hade en etablerad mikroalbuminuri men endast 2 % makroalbuminuri. Sammantaget hade 6,5 % haft en hjärtinfarkt eller stroke och 14 % rökte.

Resultat

Statistikgurun John Lachin (Washington, USA) presenterade preliminära resultat för metabola parametrar där totalt 4 730 patienter (94 %) slutförde hela studien. Majoriteten (71 %) av deltagarna uppnådde primär endpoint med ett HbA1c >= 7 % (53 mmol/mol). Mest effektivt var insulin glargin (67 %) och liraglutide (68 %) som var helt jämförbara effektmässigt. Därefter kom glimepirid (72 %) som var signifikant sämre än både glargin och liraglutide och sämst effekt hade sitagliptin (77 %), även här en statistiskt säkerställd skillnad. Medeltiden till primärt utfall var 1,9 år för sitagliptin; 2,2 år för glimepirid samt 2,4 år för både glargin och liraglutide.

Sekundärt metabolt utfall var andelen med HbA1c 7,5 % (> 58,5 mmol/mol). Glargin hade lägst andel med 39 % och näst bäst liraglutide med 46 %, signifikant skillnad mellan dessa två. Liraglutide var i sin tur signifikant mer effektivt än både glimepirid (50 %) och sitagliptin (55 %). Vid behandlingssvikt för sekundärt utfall rekommenderades fortsatt metformin och andrahandspreparat men dessutom tillägg med basinsulin glargin. Tertiärt metabolt utfall var andelen med HbA1c > 7,5 % (58,5 mmol/mol) trots en samtidig behandling bestående av metformin, studiepreparat samt dessutom glargin. Bäst utfall med glargin (26 %) och liraglutide (26 %) som båda hade en likvärdig effekt. Glargin och liraglutide var signifikant bättre än och både sitagliptin (30 %) och glimepirid (31 %) som i sin tur inbördes hade en jämförbar effekt. Vid behandlingssvikt även här rekommenderades utsättning av studiepreparat och fortsatt metformin, glargin samt start med måltidsinsulin.

Patienter med glargin vägde mest men hade intressant nog en väsentligen oförändrad vikt under studiens gång. Glimepiride gav näst högst slutvikt och både liraglutide och sitagliptin förlorade signifikant mer vikt än SU och glargin. Bäst resultat noteras med liraglutide med en viktreduktion på fyra kilo efter fyra år. Hypoglykemifrekvensen var rent generellt låg men det fanns en något högre andel med assistanskrävande hypoglykemi med SU (2,3 %) som var statistiskt signifikant, motsvarande data för glargine var 1,4 %, för liraglutid 0,9 % och med sitagliptin 0,7 %. Gastrointestinala symtom noterades hos hela 50 % av deltagarna i tre av studiearmarna men signifikant högre med liraglutide där 60 % hade magtarmbesvär. Ingen skillnad vad gäller pankreatit eller pankreascancer mellan grupperna. Medeldosen efter fyra år med glargine var 39 E/dygn och för liraglutide 1,3 mg dagligen. Dosen med glimepirid var i genomsnitt 3,5 mg och med sitagliptin 83 mg. Mellan 13-20 % av patienterna avslutade studiemedicinering i förtid där frekvensen var högst för glimepiride (20 %) och lägst för basinsulin (13 %). Mellan 16-21 % använde glukosreducerande läkemedel utanför studien där frekvensen var högst för glimepirid (21 %) och lägst för liraglutide (16 %).

Det fanns ingen säkerställd skillnad mellan dessa fyra olika preparat vad gäller utvecklingen av mikrovaskulära komplikationer när det gäller njurfunktion, albuminuri samt perifer sensorik. För makrovaskulär sjukdom hade intressant nog GLP-1 agonisten (liraglutide) en något lägre risk (p=0,048) för kardiovaskulär sjukdom jämfört med de tre andra armarna med en mycket bred sammansatt utfallsparameter som inkluderade MACE med kardiovaskulär död, hjärtinfarkt och stroke men dessutom sjukhusvård för hjärtsvikt, instabil angina, TIA eller revaskularisering. Andelen som utvecklade kardiovaskulär sjukdom med denna breda definition var för liraglutide 5,8 % (n=73); 7,6 % (n= 96) för glargin, 8,0 % (n=100) för glimepirid samt 8,6 % (n= 109) för sitagliptin. Det fanns inga säkra signifikanta skillnader mellan preparaten för enbart MACE, för sjukhusvård på grund av hjärtsvikt eller vad gäller den totala dödligheten som enskilt utfall.

Sammanfattning

GRADE undersökte således fyra olika preparat vid relativt tidig typ 2-diabetes med en medelduration på fyra år. Totalt omkring 5 000 patienter med fyra olika studiearmar med glargin, liraglutide, sitagliptin samt glimepirid med en observationstid på fem år. För primärt utfall med HbA1c > 7 % (53 mmol/mol) noteras bäst resultat med glargin och liraglutide, för sekundärt utfall med HbA1c > 7,5 % (58,5 mmol/mol) visade en liknande bild som vid primärt utfall men glargin hade här en något bättre effekt än liraglutide. Ingen skillnad mellan preparaten för mikrovaskulära utfall men efter fem år preliminärt signifikant bättre resultat med liraglutide kontra övriga läkemedel med en bred sammansatt endpoint för kardiovaskulär sjukdom med MACE, sjukhusvård för hjärtsvikt, TIA, revaskularisering eller instabil angina pectoris. Viktmässigt förlorade sitagliptin och liraglutide mest vikt och glargin gav en stabil vikt under studiens gång. Samtliga preparat bedömdes som säkra och ingen signifikant skillnad vad gäller allvarliga biverkningar. Man noterar också att de som hade ett högre ursprungligt HbA1c hade mer nytta med glargin, glimepirid eller liraglutide kontra sitagliptin. Ytterligare analyser på gång inklusive CGM-data, hälsoekonomi, livskvalitet och kognitiv funktion. Dock var endast 90 % av resultatet klart vid presentationen och en låg andel kardiovaskulära händelser totalt sett vilket gör dessa data svårvärderade.

David Matthews (Oxford, England) gjorde en oberoende analys av GRADE, som vanligt ackompanjerat av hans lite lågmälda härliga brittiska humor. Matthews noterar bland annat att studien inte så väl representerar nydiagnostiserad diabetes i och med ett spann upp mot tio år. Vidare är det en svaghet vad gäller generaliserbarheten att studien endast utfördes inom USA. Han fokuserar sedan med emfas på det största problemet som är att SGLT-2 hämmare saknas i studien. Matthews påpekar vidare många med sitagliptin drabbas av en tidig terapisvikt, framför allt gruppen med HbA1c 7,8-8,5 % (62- 69,5 mmol/mol) svarade dåligt på sitagliptin och redan vid HbA1c >7,3 % (56 mmol/mol) noteras ett sämre resultat med sitagliptin. Han diskuterar vidare att SU fungerar bra initialt men sämre effekt med tiden. Matthews sätter ett också ett frågetecken för kardiovaskulära utfall, “underpowered to answer MACE and HF”. Allra sist betygsatte han denna ”landmark study” som slapp betyget ”deGRADEd” och istället erhöll betyget 8/10 vilket motsvarar ”alfa minus” i Oxford.

STEP Trials- semaglutide 2,4 mg en gång i veckan för övervikt

Semaglutide i högdos mot övervikt var i högsta grad i fokus under ADA med två större sessioner som intressant nog delvis diskuterade exakt samma data. Startdosen även här 0,25 mg och med en dosökning vart fjärde vecka till 0,5 mg; 1,0 mg; 1,7 mg respektive 2,4 mg. Sammantaget innebär detta en titreringsfas på totalt 20 veckor för en normalpatient. Robert Kushner (Chicago, USA) redogjorde för resultaten från basen av STEP-programmet som inkluderar fyra olika randomiserade fas 3-studier med totalt 4 500 vuxna deltagare med övervikt eller fetma. Samtliga studier följde vikteffekten över en längre tid med hela 68 veckor. Alla studiedeltagare fick också råd kring livsstilen i detta studieprogram. Gastrointestinala besvär dominerar vad gäller paletten av biverkningar och illamående är den mest vanligt förekommande biverkningen och det drabbar ungefär 20 % av patienterna. Majoriteten har milt till måttligt illamående och besvären tenderar att avta över tid och mest magtarmproblem under den allra första veckan. En något högre frekvens magtarmproblem kontra semaglutide i dosen 1,0 mg men relativt få som avbröt på grund av denna problematik. Mycket få pankreatiter. Sammantaget en god säkerhet precis som vid övriga långverkande GLP-1 agonister.

Vikteffekten med semaglutide 2,4 mg är ungefär dubbelt så stor som med det tidigare godkända preparatet liraglutide 3 mg (Saxenda®) vilket motsvarar ungefär 10-15 % efter 68 veckor. Värt att notera där är att 10 % av patienterna uppnådde en viktreduktion på 30 % vilket innebär en effekt ungefär motsvarande bariatrisk kirurgi. STEP programmet visar precis som vid andra terapier mot övervikt en stor individuell skillnad vad gäller respons med läkemedlet och cirka 10 % av patienterna utan diabetes och upp mot 30 % av patienterna med typ 2-diabetes uppnår tyvärr endast en viktreduktion < 5 %. Längre fram kommer också resultatet från SELECT som är en stor kardiovaskulär studie med 17 500 patienter med semaglutide 2,4 mg. Studien är ”eventdriven” och har som primärt utfall MACE med kardiovaskulär död, icke fatal hjärtinfarkt och stroke. Inklusionskriterier är BMI på minst 27 och en ålder över 45 år, typ 2-diabetes är ett exklusionskriterium. I USA har FDA alldeles nyss godkänt semaglutide i dosen 2,4 mg vid obesitas med ett BMI på minst 30 alternativt en övervikt med ett på minst BMI 27 i kombination med minst en viktrelaterad komorbiditet. Lee M. Kaplan (Boston, USA) som var en av huvudprövarna vid STEP Trials formulerade detta genombrott inom obesitas som; "is likely to usher in a new era in the medical treatment of obesity". Här följer en kort resumé av de olika delstudierna.

STEP 1 var den största och kanske viktigaste studien som jämförde semaglutide 2,4 mg kontra placebo över 68 veckor, totalt 1 961 patienter ingick i denna randomiserade studie med dubbelt så många med aktiv substans (RCT 2:1). Inklusionskriterier var ett BMI på minst 30 eller en övervikt med BMI minst 27 i kombination med minst en av följande komorbiditeter; hypertoni, dyslipidemi, sömnapné eller en känd hjärtkärlsjukdom. Diabetes typ 2 var ett exklusionskriterium. BMI var i genomsnitt 38 (107 kg), medelåldern 48 år och med 69 % kvinnor. Resultatet visade av personer med semaglutide i genomsnitt uppnådde en viktreduktion på 14,9 % jämfört med 2,4 % med placebo, en skillnad på hela 12,4 % (95 % KI, -13,4 till -11,5; p < 0,001). En separat analys visade också att de som fortsatte med läkemedlet under hela studien utan avbrott reducerade vikten med 16,9 %, en skillnad kontra placebo på 14,4 % (95 % KI, -15,3 % till – 13,5 %; p < 0,001). En tredjedel uppnådde en högst imponerande viktreduktion på minst 20%. Ett fåtal patienter (7 %) avbröt sin behandling och orsaken var i regel gastrointestinala besvär, totalt 3 % avbröt med placebo. Studien är publicerad i NEJM med Wilding et al (6).

STEP 2 hade 1 210 deltagare med typ 2-diabetes som behandlades enbart med orala läkemedel (högst tre olika typer av preparat) i kombination med ett BMI på minst 27. Tre lika stora studiearmar som jämförde semaglutide 2,4 mg kontra en lägre dos på 1,0 mg alternativt placebo som följdes under totalt 68 veckor. Diabetesduration var i genomsnitt 8 år och HbA1c 8,1 % (65 mmol/mol). Deltagarna här hade ett lite lägre BMI på 36 (vikt 100 kg), en högre medelålder på 55 år samt en jämn könsfördelning med 51 % kvinnor. Endast 8 % hade en känd koronarsjukdom. Hela 92 % behandlades med metformin, 2 5% hade SGLT-2 hämmare, 26 % med SU och endast 4 % hade glitazoner. Resultatet visade att semaglutide 2,4 mg gav en viktreduktion på 9,6 % jämfört med 7 % med styrkan 1,0 mg och 3,4 % med placebo. En skillnad på 6,2 % versus placebo med 2,4 mg (95 % KI; -7,3 till -5,2; p < 0,0001). Det skiljde 2,7 % i viktnedgång till fördel för dosen 2,4 mg jämfört med 1,0 mg (p < 0,001). HbA1c sjönk 1,6 % med semaglutide 2,4 mg och 1,5 % med semaglutide 1,0 mg, en likvärdig effekt. I placebogruppen sjönk HbA1c med 0,4 %. En post-hoc analys visade att HbA1c reducerades med hela 2,2 % vid en viktminskning > 10 % jämfört med endast med 1,3 % vid en lägre grad av viktreduktion (<10 %). Studien visade också en tydligt positiv effekt på kardiometabola riskfaktorer så som lägre blodtryck, lägre CRP och ett optimerat lipidstatus. Enligt en post hoc analys inom STEP-2 verkar också semaglutide ha en bättre effekt på kvinnor, intressant också att ett högre initialt HbA1c verkar ge en sämre viktreducerande effekt kontra ett lägre HbA1c vid studiestart. Studien är publicerad i the Lancet med Davies et al (7).

STEP 3 hade totalt 611 deltagare och två behandlingsarmar och jämförde semaglutide 2,4 mg versus placebo (RCT 2:1) men också effekten med lågkaloridiet (LCD) först under 8 veckor och sedan intensiv beteendeterapi under 68 veckor. Populationen var mycket snarlik den i STEP 1 med BMI 38 (105 kg), ålder 46 år och 81 % kvinnor. 93 % fullföljde hela studien och 83 % stod kvarstod på behandling, endast 3,4 % av patienterna med semaglutide avbröt på grund av gastrointestinala biverkningar. Resultatet visade en viktreduktion med 16,0 % med semaglutide versus 5,7 % med placebo, en skillnad på 10,3 % (95 % KI; -12 till -8,6; p < 0,001). Tillägg av lågkaloridiet och intensiv beteendeintervention påskyndande viktnedgången men gav inte ett säkert bättre slutresultat jämfört med STEP 1 där man enbart hade månadsvisa enklare livsstilsråd. Studien är publicerad i JAMA med Wadden et al (8).

STEP 4 inkluderade totalt 803 deltagare och undersökte huruvida vikteffekten var bestående över tid efter utsättning av semaglutide. Även här var BMI i genomsnitt 38 (vikt 107 kg), medelåldern 46 år och med 80 % kvinnor. Samtliga studiedeltagare fick primärt semaglutide under en ”run in” period med en titreringsfas på 20 veckor upp till måldosen semaglutide 2,4 mg, därefter randomisering (RCT 2:1) till antingen fortsatt semaglutide eller placebo under 68 veckor. Resultatet visade att deltagarna i genomsnitt hade förlorat 10,6 % av sin vikt efter 20 veckor. Efter 68 veckor hade de som byte till placebo efter 20 veckor förlorat 5,4 % av sin ursprungliga vikt, en halvering av tidigare viktnedgång. De som fortsatt hade semaglutide 2,4 mg minskade däremot totalt 17,7 % i vikt, en skillnad mellan armarna på hela 14,8 % (95 % KI, -16,0 till – 13,5; p < 0,0001). Detta indikerar tyvärr att läkemedelseffekten verkar avta med tiden, ett fynd som harmoniserar med tidigare studier med till exempel liraglutide i högdos. Studien är publicerad i JAMA med Rubino et al (9).

SUSTAIN FORTE- semaglutide 1,0 mg kontra 2,0 mg vid typ 2-diabetes

Juan Pablo Frías från Los Angeles i Kalifornien (ursprungligen från Chile) presenterade denna dubbelblinda randomiserade multicenterstudie som jämför semaglutide i dosen 2 mg jämfört med 1 mg vid typ 2-diabetes. De totalt 961 patienterna hade metforminbehandling och hälften hade dessutom SU (53 %) och behandlades under totalt 40 veckor. Hba1c var i genomsnitt 8,8 % (73 mmol/mol), medelåldern 48 år och med 41 % kvinnor. Diabetesdurationen var 9 år med ett BMI på 35 (vikt 100 kg). Resultatet visade att semaglutide i den högre dosen på 2,0 mg reducerar HbA1c med 2,2 % versus 1,9 % med 1,0 mg, en signifikant skillnad på 0,23 % (95 % KI, -0,36 till -0,11; p= 0,0003). Som sekundärt utfall visade studien att vikten reducerades med 6,9 kg med den högre dosen kontra 6,0 kg med 1,0 mg, en signifikant skillnad på 0,93 kg (95 % KI, -1,68 till -0,18; p= 0,0155). Vad gäller biverkningar var det ingen större skillnad mellan grupperna, kring 1/3 upplevde gastrointestinala biverkningar och aningen fler med den högre dosen, 34 % kontra 31 %.

SURPASS TRIALS- tirzepatide, en ”twinkretin”

En av de allra mest kunniga personerna inom området inkretiner är definitivt Daniel Drucker från Toronto, Kanada. Drucker redogjorde allmänt kring inkretiner och gav en bred bakgrund till tirzeptide i samband med konferensen. Ett hett fält inom både övervikt och typ 2-diabetes är att kombinera flera olika tarmhormoner för att erhålla en ännu större effekt. Glucose dependent Insulinotropic Polypeptide (GIP) är ett inkretin precis som GLP-1 och produceras i tarmens k-celler. GIP stimulerar i analogi med GLP-1 insulinfrisättningen när glukos är högt men har dessutom en lite annorlunda effekt på glukagon. GIP hämmar likt GLP-1 glukagon vid hyperglykemi men ökar samtidigt glukagonfrisättningen när glukos är lågt. Denna dubbla funktion kan ge större effekter på både HbA1c och vikt kontra enbart GLP-1 agonister och dessutom kanske ett bättre skydd mot hypoglykemi. Tirzepatide är i korthet är ett inkretinpreparat där molekylen samtidigt fungerar som agonist både för GLP-1 och GIP, således en ”dual agonist” eller en ”twinkretin”. Dubbla agonister såsom tirzepatide har i prekliniska studier visat en mer uttalad effekt framför allt på vikten jämfört med enbart GLP-1 agonism.

Tirzepatide är baserat mestadels på den nativa GIP peptiden men modifierad för att kunna binda till receptorer för både GIP och GLP-1. Molekylen innehåller totalt 39 aminsosyror och inkluderar C20 fettdiacid-grupp. In vitro har molekylen en högre potens mot GIP kontra GLP-1 men den mer exakta mekanismen för hur läkemedlet tirzepatide fungerar är dock enligt nestorn Daniel Drucker något okänt. Halveringstiden är fem dygn vilket gör att läkemedlet fungerar utmärkt för en subkutan veckoberedning. Precis som med GLP-1 agonister så ökas dosen med tirzepatide gradvis, startdosen är 2,5 mg som sedan ökas var fjärde vecka och den högsta dosen på 15 mg kan uppnås först efter drygt 20 veckor. SURPASS-programmet undersöker effekten av tirzepatide i tre olika doser vid typ 2-diabetes. Sammantaget noteras ett imponerande studieresultat för detta nya kombinationsläkemedel inom inkretingruppen och nedan en kort summering av fyra av dessa studier. SURPASS CVOT är en viktig pågående kardiovaskulär utfallsstudie där man jämför tirzepatide med dulaglutide vid typ 2-diabetes och en redan etablerad kardiovaskulär sjukdom, resultat kommer preliminärt kring år 2024. Läkemedelsföretaget siktar på att söka godkännande för läkemedlet i USA för alla dessa tre olika doser redan mot slutet av detta år. Jens Juul Holst sammanfattade i samband med ADA denna nya behandlingsstrategi med "this opens up a new avenue for results in diabetes therapy".

SURPASS-1 tidig intervention vid obehandlad typ 2-diabetes

Studien presenterades av Julio Rosenstock (Dallas, Texas) och är en randomiserad blindad multicenterstudie med totalt 478 patienter med typ 2-diabetes som jämför tizepatide i tre olika doser med placebo under sammanlagt 40 veckor (RCT 1:1:1:1). HbA1c var 7,9 % (63 mmol/mol), BMI 32 (vikt 86 kg) och deltagarna hade en genomsnittlig diabetesduration på 5 år. Medelåldern var 54 år och med hälften kvinnor (48 %). Patienterna hade ingen diabetesmedicinering alls. Primärt utfall var HbA1c och i placebogruppen blev det i princip ett neutralt utfall. Tirzepatide i dosen 5 mg reducerade däremot HbA1c med 1,91 % (21 mmol/mol) vs placebo, 10 mg sänkte HbA1c med 1,93% (21 mmol/mol) och med den högsta dosen 15 mg sjönk HbA1c med 2,11 % (23 mmol/mol) kontra placebo (p < 0,0001 vs placebo för samtliga doser). Över 87 % av patienterna klarade ett HbA1c-mål < 7 % (53 mmol/mol) jämfört med 20 % med placebo. Med tirzepatide uppfyllde mellan 31 % (5 mg) till 52 % (15 mg) av patienterna det mer strikta HbA1cmålet < 5,7 % (39 mmol/mol) jämfört med endast 1 % med placebo.

Kroppsvikten reducerades med 7 kg med styrkan 5 mg; 7,8 kg med 10 mg samt 9,5 kg med 15 mg jämfört med placebo som reducerade vikten med 0,7 kg (p < 0,001 för samtliga doser vs placebo). Bland övriga resultat noteras att den högre dosen på 15 mg reducerade totalt kolesterol med 8,4 %, triglycerider med 21 % samt LDL med 12,4 %. Läkemedlet ökade dessutom det goda kolesterolet HDL med 7,5 %. Vanligaste biverkan var illamående med en frekvens på 12 % med 5 mg, 13 % med 10mg samt 18 % med 15 mg kontra 6 % med placebo. I de flesta fall var de gastrointestinala biverkningarna milda till måttliga och av en övergående natur. Ingen ökning av allvarliga biverkningar (SAE) och inga pankreatiter noterades. Inte heller någon ökning av allvarlig hypoglykemi eller glukos < 3,0 mmol/l. Totalt 66 deltagare (14 %) avbröt behandlingen med studiepreparatet och 50 personer (10 %) avbröt studien i förtid. Sammantaget en fin effekt med tirzepatide på både HbA1c och vikt vid typ 2-diabetes med endast livsstilsbehandling. Studien är nyligen publicerad i the Lancet med Julio Rosenstock et al (10).

SURPASS-2, tirzepatide “head to head” versus semaglutide

Juan Pablo Frías presenterade denna stora internationella multicenterstudie med totalt 128 deltagande sjukhus/mottagningar. Denna öppna men randomiserade studie undersökte effekten med tirzepatide i tre olika doser jämfört med GLP-1 agonisten semaglutide i dosen 1,0 mg vid typ 2-diabetes. Således totalt fyra studiearmar över en behandlingsperiod på 40 totalt veckor (RCT 1:1:1:1). De sammanlagt 1 879 deltagarna i studien hade en diabetesduration på 9 år och enbart metforminbehandling i botten (minst 1500 mg/dygn). HbA1c var 8,3 % (67 mmol/mol) och deltagarna hade en genomsnittlig kroppsvikt på 94 kg. Medelåldern var 57 år med hälften kvinnor (53 %). Njurfunktionen var intakt med ett genomsnittligt eGFR på 96 ml/min/1.73 m2. Vidare hade 75 % hade en normal albuminutsöndring i urinen, 20 % hade mikroalbuminuri och 5 % makroalbuminuri.

Primärt utfall inom studien var effekten på HbA1c. Den lägsta dosen på 5 mg reducerade HbA1c med 2,01 %, dosen 10 mg minskade HbA1c med 2,24 % och den allra högsta dosen 15 mg gav ett 2.30 % lägre HbA1c. Semaglutide minskade samtidigt HbA1c med 1,86 %. Skillnaden i HbA1c-reduktion mellan preparaten var -0,15 % med 5mg (95 % KI, -0,28 till -0,03; p = 0,02), -0,39 % med 10 mg (95 % KI, -0,51 till -0,26; p < 0,001) samt -0,45 % med 15 mg (95 % KI, -0,57 till -0,32; p < 0,001). Tirzepatide hade således en större effekt på HbA1c som var dosberoende och gällde för samtliga tre valda doser inom studien. Andelen som uppnådde ett HbA1c < 7 % (53 mmol/mol) var med 5 mg 85 %, med 10 mg 89 % och med 15 mg 92 %. Resultatet för semaglutide var 81 % och skillnaden kontra semaglutide var signifikant både för styrkan 10 och 15 mg (p < 0,001). Andelen med tirzepatide som uppnådde ett HbA1c < 5,7 % (39 mmol/mol) var 29 % med 5 mg, 45 % med 10 mg samt hela 51 % med 15 mg. Med semaglutide uppnådde 20 % detta oerhört strikta mål.

Tirzepatide reducerade vikten med 7,8 kg (-8,5 %) med dosen 5 mg, -10,3 kg (-11 %) med 10 mg och -12,4 kg (-13,1 %) med 15 mg tirzepatide. I semaglutidermen minskade vikten med 6,2 kg (-6,7 %). Differensen blev med 1,9 kg med 5 mg och 3,6 kg med 10 mg. Den högsta dosen på 15 mg gav en fördel med 5,5 kg med tirzepatide. Samtliga dessa skillnader i utfall för vikt var signifikanta med p < 0,001. Med 15 mg kunde hela 65 % uppnå en viktminskning på minst 10 % jämfört med 25 % för semaglutide (p < 0,001). Totalt 40 % kunde reducera vikten med minst 15 % med tirzepatide 15 mg kontra 9 % för semaglutide (p < 0,001). Vikteffekten hade ingen tydlig platå vilket innebär att en förlängd studie möjligen hade kunnat visat ännu bättre effekter på BMI. Det bör dock noteras i sammanhanget att semaglutide i en högre dos på 2,4 mg har betydligt bättre effekter på vikten (se STEP-programmet ovan). Bland övriga resultat noteras särskilt att tirzepatide hade en positiv effekt på lipiderna i samtliga doser, den högsta dosen på 15 mg som reducerade triglycerider med 24,8 %, LDL sjönk med 5,2 % och dessutom steg HDL med 7,1 %.

Biverkningsprofilen med tirzepatide var i stort jämförbar med semaglutide och handlade i huvudsak om gastrointestinala biverkningar av mild till måttlig grad. I analogi med semaglutide var det oftast ett mer övergående problem initialt och av dosberoende karaktär. Frekvensen illamående med tirzepatide låg mellan 17-22 % jämfört med 18 % med semaglutide. Andelen som kräktes låg mellan 6-10 % med tirzepatide och med semaglutide 8 %. Risken för hypoglykemi (glukos < 3,0 mmol/l) var låg med 0,6 % i gruppen med 5 mg, 0,2 % med 10 mg och slutligen 1,7 % med 15 mg tirzepatide. Motsvarande resultat för semaglutide var 0,4 %. Två patienter med tirzepatide hade en allvarlig assistanskrävande hypoglykemi.

Andelen med ”serious adverse events” (SAE) var 7 % med 5 mg, 5 % med 10 mg och 6 % med 15 mg. I semaglutidearmen var motsvarande andel 3 %. Den mest förekommande orsaken till SAE rent generellt var covid-19. Det vanligaste skälet till avbruten behandling var i samtliga armar illamående och kräkningar. Andelen som avslutade behandling på grund av bieffekter under studien var 8 % med 5 mg, 12 % med 10 mg samt 13 % med 15 mg tirzepatide. Med semaglutide avslutade 9 % behandlingen som jämförelse. Hela 94-96 % slutförde hela studien. Ett fåtal pankreatiter noterades med både tirzepatide och semaglutide utan säker skillnad i frekvens. Med tirzepatide noteras sammanlagt 12 dödsfall jämfört med ett dödsfall med semaglutide. Man såg dock inget som helst samband mellan tirzepatide eller semaglutide och dessa totalt 13 dödsfall, bland annat noteras att 5 av dessa dödsfall var sekundärt till covid-19.

Sammanfattningsvis hade tirzepatide en signifikant bättre effekt både på HbA1c och vikt med samtliga tre olika testade doser mellan 5-15 mg jämfört med semaglutide i dosen 1 mg. Samtidigt noteras en relativt jämförelsebar säkerhetsprofil, ett liknande biverkningsmönster och en låg risk för mer hypoglykemi. För mikro- och makrovaskulära komplikationer saknas jämförelsebara data dock och semaglutide används nu i en högre dos på 2,4 mg vid övervikt men denna studie utfördes med typ 2-diabetes som grund och med HbA1c som primärt utfall. Studien publicerades direkt efter presentation i New England Journal of Medicine med Frías et al (11).

SURPASS-3

Francesco Giorgino (Bari, Italien) presenterade denna randomiserade och öppna studie som undersökte effekten med tirzepatide i olika doser jämfört med insulin degludec hos totalt 1 444 personer med typ 2-diabetes under 52 veckor (RCT 1:1:1:1). Samtliga patienter hade metforminbehandling i botten och en mindre andel hade dessutom SGLT-2 hämmare (32 %). Deltagarna hade en diabetesduration på 8 år och ett HbA1c på 8,2 % (66 mmol/mol). Medelåldern var 57 år och med 44 % kvinnor. BMI var drygt 33 och medelvikten 94 kg. Degludec (Tresiba®) titrerades efter fasteglukos med ett strikt målvärde mellan 4,0-5,0 mmol/l och måldosen var i genomsnitt 49 E/dygn. Totalt 12 % med styrkan 5 mg avbröt läkemedelsbehandlingen, motsvarande data för 10 mg var 18 % och med 15 mg 16 %. Med semaglutide avbröt 11 % behandlingen med läkemedel.

HbA1c efter 52 veckor var primärt utfall och HbA1c sjönk med 1,9 % med 5 mg, 2,2 % med 10 mg och med hela 2,4 % med den högsta dosen på 15 mg tirzepatide. I behandlingsarmen med degludec reducerades HbA1c med 1,3 %. Jämfört med degludec innebar detta ett 0,59 % lägre HbA1c med dosen 5 mg; 0,86 % lägre HbA1c med 10 mg och hela 1,04 % lägre HbA1c med tirzepatide 15 mg (p < 0,001 versus degludec för samtliga tre olika doser). Drygt 85 % av patienterna med tirzepatide klarade målet med HbA1c < 7 % (53 mmol/mol) jämfört med 61 % med basinsulin. Med 15 mg tirzepatide klarade dessutom hälften (48 %) ett HbA1c < 5,7 % (39 mmol/mol). Vikten reducerades med 7,5 kg (8 %) med 5 mg; 10,7 kg med 10 mg (11,5 %) och med hela 12,9 kg (14 %) med 15 mg tirzepatide. Med degludec ökade vikten med 2,3 kg i genomsnitt. För övrigt noteras att hela 43 % minskade minst 15 % i vikt med den högsta dosen tirzepatide på 15 mg. Inga pankreatiter eller allvarliga hypoglykemier inom studien. Sammanfattningsvis så var tirzepatide bättre än degludec vad gäller reduktion av både HbA1c och vikt i kombination med en betydligt lägre hypoglykemirisk.

SURPASS-5

Michelle Welch (San Antonio, Texas) presenterade slutligen den 5:e studien som var blindad och undersökte effekten med tirzepatide alternativt placebo till 475 patienter med typ 2-diabetes som behandlades med insulin glargin 100 E/ml (Lantus). Deltagarna randomiserades till tirzepatide i dosen 5, 10 eller 15 mg alternativt placebo i kombination med glargin under totalt 40 veckor (RCT 1:1:1:1). HbA1c låg på 8,3 % (67 mmol/mol) och de hade i genomsnitt 38 E glargin/dygn och en diabetesduration på 13 år. Totalt 83 % medicinerade med metformin. Patienterna var 61 år och vägde 95 kg (BMI 33) och 44 % var kvinnor. Resultatet visade att HbA1c sjönk med 2,2 % med 5 mg<; 2,6 % med 10 mg och även 2,6 % med dosen 15 mg. I placebogruppen minskade HbA1c med 0,9 %. Detta gav en fördel differens med 1,3 % med 5 mg; 1,66 % lägre HbA1c med 10 mg och slutligen 1,65 % bättre HbA1c med 15 mg (samtliga med p < 0,001 vs placebo). Mer än 93 % klarade målet HbA1c < 7 % (53 mmol/mol) med tirzepatide kontra 34 % med placebo. Deltagare som erhöll dosen 5 mg förlorade 6,2 kg, studiearmen med 10 mg noterade en viktnedgång på 8,2 kg och gruppen med 15 mg tirzeptide minskade hela 10,9 kg i vikt. I placebogruppen noteras en viktuppgång med 1,7 kg. Detta gav en skillnad jämfört med placebo som för 5 mg motsvarade 7,8 kg; för 10 mg 9,9 kg och för dosen 15 mg 12,6 kg (samtliga med p > 0,001 vs placebo). Sammanfattningsvis en klart bättre metabol kontroll och en tydligt lägre vikt med tirzepatide i samtliga tre doser kontra placebo.

AMPLITUDE-O Trial, kardiovaskulära data med Efpeglenatide (GLP-1 agonist)

Stefano Del Prato (Pisa, Italien) presenterade bakgrunden till studien. Efpeglenatide är en exendin-4 modifierad molekyl som är konjugerad med ett IgG4 Fc fragment med syfte att förlänga halveringstiden och möjliggöra en veckodosering subkutant. I EXSCEL studien (12) fann man gränsfall signifikans för positiva effekter på MACE med den exendin-4 baserade och långverkande GLP-1 agonisten exenatide (p = 0, 06). Tidigare har fyra olika GLP-1 agonister påvisat kardiovaskulära fördelar och samtliga dessa läkemedel har varit lika det humana GLP-1 (liraglutide, semaglutide, dulaglutide samt albiglutide). Efpeglenatide har under fas 2 och 3 uppvisat liknande kliniska effekter som övriga GLP-1agonister. Syftet med AMPLITUE-O var att undersöka kardiovaskulärt utfall och njurpåverkan hos en högriskpopulation med typ 2-diabetes. Denna randomiserade och blindade multicenterstudie hade totalt 4 076 deltagare från 28 olika länder över fem världsdelar.

Studien jämförde efpeglenatide i två olika doser på 4 eller 6 mg alternativt placebo (RCT 1:1:1) vid typ 2-diabetes och ett HbA1c överstigande 7 % (53 mmol/mol). Övriga inklusionskriterier i studien var antingen en redan etablerad kardiovaskulär sjukdom alternativt en ålder > 50 år hos män och en ålder > 55 år hos kvinnor i kombination med nedsatt njurfunktion (eGFR mellan 25 - 60 ml/min/ 1.73 m2) samt dessutom åtminstone en ytterligare kardiovaskulär riskfaktor. HbA1c låg relativt högt på 8,9 % (74 mmol/mol). Medelåldern var 64,5 år, BMI 33 och med 33 % kvinnor. Hela 90 % hade en känd kardiovaskulär sjukdom, 91 % hypertoni, 18 % med hjärtsvikt och diabetesdurationen var 15 år i genomsnitt. Ungefär hälften (49 %) hade albuminuri och eGFR var i genomsnitt 72 ml/min/1,73 m2. Totalt 73 % av deltagarna behandlades med metformin, 62 % använde insulin, 25 % hade SU och 15 % behandlades med SGLT-2 hämmare.

Julio Rosenstock presenterade basala studieresultat. Den totala studietiden var 1,8 år i genomsnitt, således en relativt kort duration och man avbröt något i förtid vid 314/330 planerade events. HbA1c sjönk från 8,9 % (74 mmol/mol) till 7,5 % (58,5 mmol/mol) med efpeglenatide och jämfört med placebo en signifikant reduktion med 1.24 % (95% KI, 1,17 till 1,32; p < 0,001). Kroppsvikten minskade med 2,6 kg (95 % KI; 2,3 till 2,9; p < 0,001) kontra placebo. Systoliskt blodtryck sjönk med 1,5 mm Hg (95 % KI; 0,8 till 2,2; p < 0,001). Urin albumin -kreatinin ratio (mg/mmol) sjönk med 21 % (95 % KI; 14 till 28; p < 0,001). Vidare en positiv effekt på njurfunktionen med ett signifikant högre eGFR, + 0,9 ml/minut/1,73 m2 (95 % KI; 0,3 till 1,5; p = 0, 005). Biverkningsmönstret liknade andra GLP-1 agonister med i huvudsak gastrointestinala biverkningar men där få avbröt på grund av detta. Totalt 5,4 % av patienterna med efpeglenatide avbröt behandlingen på grund av biverkningar jämfört med 3,6 % hos placebo. Ingen signifikant ökning av pankreatiter eller nya ”signaler” kring säkerhetsproblem.

Hertzel Gerstein (Toronto, Kanada) presenterade kardiovaskulära och ytterligare renala data. Primärt utfall var MACE med kardiovaskulär död, icke fatal hjärtinfarkt eller icke fatal stroke. Totalt 7,0 % av patienterna med efpeglenatide drabbades av MACE jämfört med 9,2 % i placebogruppen. Detta gav en signifikant relativ riskreduktion på 27 % (HR 0,73; 95 % KI; 0,58 till 0,92; p = 0,0069) och ”kurvorna” skiljde sig åt tidigt, en mer uttalat positiv effekt med den högre dosen på 6 mg noteras. En hierarkisk testning och det första sekundära utfallet med MACE i kombination med koronar revaskularisering eller instabil angina var också tydligt positivt med en relativ riskreduktion på 21 % (HR 0,79; 95 % KI; 0,65 till 0,96; p = 0,02). Även nästa utfallsparameter i ordningen som var en sammansatt njurparameter (antingen nytillkommen makroalbuminuri, reduktion av eGFR > 40 %, njurtransplantation eller ett eGFR < 15) gav ett tydligt positiv resultat med 13,0 % för efpeglenatide jämfört med 18,4 % hos placebo, en relativ riskreduktion på hela 32 % (HR 0,68; 95% KI; 0,57 till 0,79; p < 0,0001). Slutligen noteras även ett signifikant resultat för MACE i kombination med icke kardiell dödlighet med en relativ riskreduktion på 27 % (HR 0,73; 95 % KI; 0,59 till 0,91; p = 0,004). Övriga kombinerade sekundära utfall var ej signifikanta. Explorativ analys visade ingen säkert positiv effekt vid varken hjärtinfarkt, stroke eller kardiovaskulär död som ensamma parametrar. Vid studiestart hade således 15 % SGLT-2 hämmare och vid sista besöket hade signifikant fler i placebogruppen SGLT-2 hämmare (21,2 % vs. 17, 5%, p= 0,004). Hela 97 % genomförde hela studien och vid slutbesöket hade fortsatt 80 % aktiv behandling med studiepreparat (GLP-1 eller placebo). Resultatet var enligt en subanalys oberoende av eGFR och huruvida patienterna hade metformin eller SGLT-2 vid studiestart.

Sammanfattningsvis ytterligare en långverkande GLP-1 agonist med kardiovaskulärt positiva fynd och dessutom skyddande renala effekter. Jämfört med de andra kardiovaskulära studierna med GLP-1 hade AMPLITUD-O det högsta HbA1c-värdet på 8,9 % (74 mmol/mol), den längsta diabetesdurationen på 15 år, den lägsta njurfunktionen (eGFR 72) och den högsta användningen av insulin på 62 %. Studien var dessutom ovanligt kort men det här är det första exendin-4 baserade läkemedlet med säkert positiva effekter på makrovaskulära komplikationer. Läkemedlet är ännu inte godkänt i USA eller inom EU. Resultatet publicerades direkt efter presentation i New England Journal of Medicine med Gerstein et al (13).

Ny färsk META-ANALYS med GLP-1 agonister

Naveed Sattar (Glasgow, Skottland) presenterade direkt efter AMPLITUD-O en rykande färsk och uppdaterad meta-analys. Inför denna studie rådde det bland annat ett oklart kunskapsläge angående exendin-4 baserade GLP-1 agonister och eventuellt positiva kardiovaskulära effekter. En imponerande samling med totalt åtta kardiovaskulära utfallsstudier finns nu tillgängligt och var basen för denna analys. I analysen ingen säker skillnad i utfall mellan exendin-4 och humanbaserat GLP-1 vilket är i linje med resultatet från AMPLITUD-O. Meta-analysen visar att GLP-1 agonister tydligt minskar den relativa risken för MACE med 14 % (OR 0,86; 95 % KI; 0,80 till 0,93; p < 0,001) och med numbers needed to treat (NNT) på 65. Effekten på kardiovaskulär död var också signifikant reducerad med 13 % (OR 0,87; 95 % KI 0,80 till 0,94; p =0,001) med ett NNT på 163. För hjärtinfarkt ses en 10 % riskreduktion (OR 0,90; 95 % KI; 0,83 till 0,98; p = 0,02) med ett NNT på 175. Vad gäller stroke ses en 17 % riskreduktion (OR 0,83; 85 % KI; 0,76 till 0,92; p < 0,001) med NNT 198. Således ett bättre skydd mot stroke kontra hjärtinfarkt med GLP-1 agonister vilket är i analogi med tidigare meta-analyser. Meta-analysen visar vidare en signifikant riskreduktion för inneliggande vård för hjärtsvikt med 11 % (OR 0,89; 0,82 till 0,98; p= 0,013) och ett NNT på 258. Resultatet visar dessutom att den totala dödligheten minskar med 12 % (OR 0,88; 95 % KI 0,82- 0,94). Däremot ser man ingen signifikant effekt vid denna meta-analys vad gäller skydd mot försämrad njurfunktion/sjunkande eGFR. Säkerhetsmässigt noteras ett helt neutralt resultat för både pankreatiter och pankreascancer, ingen skillnad när det gäller svår hypoglykemi eller uttalad retinopati heller

ADA och EASD presenterar preliminära riktlinjer för vuxna personer med typ 1-diabetes

ADA och EASD har sedan många år tillbaka framgångsrikt skapat gemensamma riktlinjer kring hur vi bör behandla typ 2-diabetes. En viktig nyhet vid mötet var att man för första gången någonsin presenterade riktlinjer för typ 1-diabetes, ett preliminärt utkast och definitiva riktlinjer planeras klara till EASD under hösten. Huvudfokus inom dessa riktlinjer är diagnos och behandling och man berör även akuta diabeteskomplikationer. Idén kom ursprungligen från Rickard Holt (Southampton, Storbritannien) som har ställt samman en kommitté med totalt 14 personer som har tagit fram dessa riktlinjer, hälften från USA och hälften från Europa. Sammantaget ett synnerligen omfattande och mestadels imponerande dokument på totalt 73 sidor och valda delar diskuteras kort i texten här. Richard Holt och Ann L. Peters (Los Angeles, Kalifornien) var moderatorer för denna viktiga session.

Målvärden

Allra först en diskussion kring målvärden för glykemisk kontroll där man förstås lyfter fram behovet av en individuell anpassning men för majoriteten av de vuxna bör målet för HbA1c vara < 7 % (< 53 mmol/mol) och utan för stort inslag av hypoglykemier. Riktlinjerna lyfter här också intressant nog fram att målsättningen i det enskilda fallet absolut kan vara ett ännu lägre HbA1c < 6,5 % (48 mmol/mol) om det kan uppnås utan påtagliga bieffekter av behandlingen. Mindre strikt metabol kontroll med ett målvärde på 8 % (64 mmol/mol) föreslås vid mer uttalade komplikationer, en kortare förväntad livslängd eller uttalade negativa effekter av behandlingen. För fasteglukos anges intervallet 4,4- 7,2 mmol/l och postprandiellt (1-2 timmar) lägre än 10,0 mmol/l. Målvärde för Time in range (TIR) med glukos mellan 3,9- 10 mmol/l minst 70 % och med högst 4 % med glukos < 3,9 mmol/ml (TBR). Mål för glukos < 3,0 mmol/l < 1 % med. Slutligen noteras en målsättning även för glykemisk variabilitet med < 36 % CV.

Diagnostik

Diagnostik av typ 1-diabetes är inte sällan är en viss utmaning i kliniken. Vid antikroppstest rekommenderas GAD-ak i första hand, om GAD-antikroppar är negativa och fortsatt misstänkt typ 1 så bör man även kontrollera IA2 och/eller ZnT8-antikroppar. Undersökning av ICA-antikroppar rekommenderas ej. I dessa rekommendationer lyfter man fram nyttan av att analysera c-peptid vid oklara fall, ett slumpvis C-peptidprov tillsammans med blodglukos < 5 timmar efter måltid rekommenderas och bedöms kunna ersätta ett stimulerat test.

• Vid en mycket låg c-peptid < 0,08 mmol/l behövs inget ytterligare prov
• Om C-peptid > 0,6 mmol/l spelar det ingen roll vad gäller övriga omständigheter
• Om C-peptid < 0,6 mmol/l och fasteprov eller ett samtidigt glukos < 4,0 mmol/l bör ett nytt prov övervägas
• C-peptid mindre än 0,2 mmol/l talar för typ 1-diabetes
• c-peptid ligger mellan 0,2-0,6 mmol/l är det ett gränsvärde och här kan man överväga ytterligare en omkontroll av c-peptid längre fram
• C-peptid > 0,6 mmol/l talar för typ 2-diabetes

Dessa nya riktlinjer inkluderar ett värdefullt flödesschema som hjälper till att vägleda vid en oklar diagnos. Om negativa autoantikroppar och en ålder < 35 år bör man som grundregel överväga diagnosen MODY, kliniska kriterier som kan inge en misstanke om detta är HbA1c < 7,5 % (58 mmol/mol) vid diagnos, om ena föräldern har diabetes eller vid andra tecken till monogenetisk sjukdom så som till exempel njurcystor, partiell lipodystrofi, ärftlig hörselnedsättning på moderns sida eller uttalad insulinresistens utan inslag av fetma. En särskild MODY kalkylator finns online på https://www.diabetesgenes.org/mody-probability-calculator. Vid misstanke kring MODY så rekommenderas test av c-peptid och vid ett utfall > 0,2 mikromol/l så rekommenderas genetisk testning för MODY. Om c-peptid < 0,2 mikromol/l så tolkas det som typ 1-diabetes.

Behandling - allmänt

I första hand rekommenderas basal bolusregim men andra regimer såsom insulinpump inklusive semiautomatiska pumpar kan övervägas efter ett individuellt ställningstagande. Vikten av att utvärdera uppnådda mål poängteras och här lyfter man ovanligt tydligt fram möjligheten av psykisk ohälsa som förklaring till misslyckande med mål och man liberalt kopplar in expertis. Om ej uppnådda mål med basal bolusregim och patienten själv så önskar och samtidigt bedöms vara lämplig så kan pump inklusive semiautomatisk pump övervägas.

Patientcentrerad vård förordas och alla terapeutiska överväganden beror på patientens önskemål, egna möjligheter och övriga omständigheter. Individuellt anpassade kostråd förordas inklusive ett fokus på kolhydraträkning med kolhydratkvoter för att anpassa måltidsinsulin. Noteras ett tydligt fokus inte bara på nutrition och livsstil utan även på psykosocial hälsa. Psykolog och/eller kurator tolkas som medlemmar i diabetesteamet. Intressant i sammanhanget här är en pågående svensk randomiserad multicentercenterstudie med professor Marcus Lind (Sahlgrenska, Göteborg) i spetsen som just undersöker om en diabetesutbildad psykolog kan ge fördelar vad gäller glukoskontroll.

Glukosmonitorering

Kontroll av HbA1c rekommenderas var 3:e till vart 12:e månad. Real time CGM (rtCGM) förbättrar HbA1c vid både penna och pump enligt randomiserade studier, det vetenskapliga underlaget för intermittent scanning (isCGM) är något mer bristfälligt vad gäller randomiserade studier men observationsstudier stödjer användningen här. CGM rekommenderas som standard för glukosmätning vid typ 1-diabetes och Ambulatory Glucose Profile (AGP) rekommenderas i samband med CGM. Valet av utrustning bör baseras på patientens önskemål och behov men också på vilken utrustning som är tillgänglig och upphandlad. Samtliga patienter behöver också kunna mäta via fingertester vid behov och CGM passar dessutom inte alla.

Insulinterapi

Insulinanaloger rekommenderas framför humant insulin rent generellt. Nyare basanaloger kan medföra en lägre hypoglykemirisk kontra äldre. Ultrasnabba måltidsinsuliner ger en något snabbare insättande effekt och ”peak”, reducerar också postprandiell hyperglykemi mer effektivt men är inte bättre på att minska HbA1c eller hypoglykemi kontra ordinära analoga måltidsinsuliner. HbA1c, TIR och TBR förbättras när man använder CGM i kombination med MDI eller pump. Bäst effekt ser man med hybrid closed loop system. Insulinpump utan automatiska funktioner likställs med basal bolusregim med moderna analoginsuliner vad gäller flexibilitet och hypoglykemirisk. Pump bedöms kunna vara en fördel särskilt vid hypoglykemiproblem.

Transplantation

Samtidig transplantation av både njure och helpankreas är ”golden standard” vid typ 1 och en samtidig svår njurfunktionsnedsättning. Transplantation av enbart pankreas kan övervägas hos yngre med typ 1-diabetes som inte har fetma eller påtagliga komorbiditeter och huvudsakliga indikationer är; frekventa svåra akuta metabola komplikationer, problem med exogen insulintillförsel samt konsekvent misslyckad insulinbehandling ny teknik till trots. Ö-cellstransplantation kan fungera även för till exempel äldre och hjärtsjuka. Huvudsaklig indikation är uttalad metabol labilitet och frekventa svåra hypoglykemier trots optimal medicinsk terapi. Primär endpoint med ö-celler är HbA1c < 7 % (53 mmol/mol) i kombination med att eliminera svåra hypoglykemier.

Medicinsk behandling förutom insulin

Metformin bedöms ha väldigt små effekter på metabola parametrar (reduktion av HbA1c med 1 mmol/mol) och vikt och dessutom problem med gastrointestinala biverkningar men rekommenderades vid ett samtidigt PCO-syndrom hos kvinnor. Tillägg med GLP-1 agonist kan dels minska HbA1c med 2-3 mmol/mol, ge en blodtrycksreduktion med 4 mmHg och bedöms kunna reducera vikten med cirka 5 kg. GLP-1 kan därför övervägas i särskilda grupper såsom vid övervikt/fetma, höga insulindoser samt vid hög risk för kardiovaskulär sjukdom eller njursjukdom. SGLT-2 hämmare kan sänka HbA1c med 2-4 mmol/mol och dessutom reducera vikten med 2-3 kg och dapagliflozin är godkänt inom EU i en låg dos på 5 mg. Preparaten innebär dock en ökad risk för diabetisk ketoacidos.

Sammanfattning

Sammantaget innebär dessa nya riktlinjer en stark rekommendation vad gäller framför allt CGM med även pump med framför allt hybrid closed loop lyfts fram. Vidare ett ökat fokus på analys av c-peptid, MODY-diagnostik och ett helt nytt flödesschema som kan vara till hjälp vid oklar diagnos. Patientcentrerad vård lyfts fram inklusive screening av psykosociala problem associerat till diabetes. Vikten av kolhydraträkning påpekas. Dessa preliminära riktlinjer återfinns i sin helhet på https://professional.diabetes.org/T1DConsensus.

Betyg ADA 2021 – hur bra var konferensen egentligen?

Detta var den andra gången i ordningen med ett strikt digitalt möte sekundärt till coronapandemin. Den virtuella plattformen har helt klart mognat sedan förra året och nu fanns det en fin struktur där man även hade ett flertal sessioner som inkluderade en frågestund live förutom en permanent chatt. Allt fler sessioner tillät nu dessutom fotografering och glädjande nog kan man ta del av hela innehållet ända fram till den 29:e september. Deltagandet på den digitala konferensen var totalt sett 11 600 personer vilket får anses som relativt mycket men notera att ADA förra året hade 12 500 deltagare och att ADA som fysiskt möte brukar locka drygt 16 000 deltagare. Julio Rosenstock från Dallas i Texas måste ha varit den mest flitigt förekommande presentatören och moderatorn vid mötet, han figurerade i samband med många av de mest spännande kliniska delarna. En tydligt positiv trend var annars att vi helt klart kunde se fler kvinnor både som föreläsare och som moderatorer.

Slutligen så kan det vara på sin plats med en (subjektiv) bedömning av konferensens värde med poäng i form av 5-gradig skala. Det här var de facto en ovanligt bra ADA-konferens om man ser strikt till innehållet. Jag hoppas verkligen på en fysisk konferens år 2022 med ADA i New Orleans!

1. Val av konferensstad (Cyberspace): 1
2. Konferenscentrat (Cyberspace): 1
3. Sittplats på föreläsningarna: 5
4. Virtuell plattform: 4
5. Möjligheter att i efterhand ta del av innehållet: 5
6. Nya studier: 4
7. Sammanfattning av aktuella studier: 4
8. Värde för pengarna: 3

Referenser:

1. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, Herman WH, Holman RR, Jones NP, Kravitz BG, Lachin JM, O'Neill MC, Zinman B, Viberti G; ADOPT Study Group. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med. 2006 Dec 7;355(23):2427-43. doi: 10.1056/NEJMoa066224.
2. ORIGIN Trial Investigators, Gerstein HC, Bosch J, Dagenais GR, Díaz R, Jung H, Maggioni AP, Pogue J, Probstfield J, Ramachandran A, Riddle MC, Rydén LE, Yusuf S. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med. 2012 Jul 26;367(4):319-28. doi: 10.1056/NEJMoa1203858.
3. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, Buse JB, Engel SS, Garg J, Josse R, Kaufman KD, Koglin J, Korn S, Lachin JM, McGuire DK, Pencina MJ, Standl E, Stein PP, Suryawanshi S, Van de Werf F, Peterson ED, Holman RR; TECOS Study Group. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Jul 16;373(3):232-42. doi: 10.1056/NEJMoa1501352. Epub 2015 Jun 8. Erratum in: N Engl J Med. 2015 Aug 6;373(6):586.
4. Rosenstock J, Kahn SE, Johansen OE, Zinman B, Espeland MA, Woerle HJ, Pfarr E, Keller A, Mattheus M, Baanstra D, Meinicke T, George JT, von Eynatten M, McGuire DK, Marx N; CAROLINA Investigators. Effect of Linagliptin vs Glimepiride on Major Adverse Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes: The CAROLINA Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019 Sep 24;322(12):1155-1166. doi: 10.1001/jama.2019.13772. Erratum in: JAMA. 2019 Dec 3;322(21):2138.
5. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, Nissen SE, Pocock S, Poulter NR, Ravn LS, Steinberg WM, Stockner M, Zinman B, Bergenstal RM, Buse JB; LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):311-22. doi: 10.1056/NEJMoa1603827.
6. Wilding JPH, Batterham RL, Callanna S, Davies M et al. Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity (STEP 1). N Engl J Med 2021 March 18; 384:989-1002. doi: 10.1056/NEJMoa2032183.
7. Davies M, Færch L, Jeppesen OK, Pakseresht A, Pedersen SD, Perreault L, Rosenstock J, Shimomura I, Viljoen A, Wadden TA, Lingvay I; STEP 2 Study Group. Semaglutide 2·4 mg once a week in adults with overweight or obesity, and type 2 diabetes (STEP 2): a randomised, double-blind, double-dummy, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2021 Mar 13;397(10278):971-984. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00213-0.
8. Wadden TA, Bailey TS, Billings LK, Davies M, Frias JP, Koroleva A, Lingvay I, O'Neil PM, Rubino DM, Skovgaard D, Wallenstein SOR, Garvey WT; STEP 3 Investigators. Effect of Subcutaneous Semaglutide vs Placebo as an Adjunct to Intensive Behavioral Therapy on Body Weight in Adults With Overweight or Obesity: The STEP 3 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021 Apr 13;325(14):1403-1413. doi: 10.1001/jama.2021.1831.
9. Rubino D, Abrahamsson N, Davies M, Hesse D, Greenway FL, Jensen C, Lingvay I, Mosenzon O, Rosenstock J, Rubio MA, Rudofsky G, Tadayon S, Wadden TA, Dicker D; STEP 4 Investigators. Effect of Continued Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Placebo on Weight Loss Maintenance in Adults With Overweight or Obesity: The STEP 4 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021 Apr 13;325(14):1414-1425. doi: 10.1001/jama.2021.3224.
10. Rosenstock J, Wysham C, Frías JP, Kaneko S, Lee CJ, Fernández Landó L, Mao H, Cui X, Karanikas CA, Thieu VT. Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide in patients with type 2 diabetes (SURPASS-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2021 Jun 25:S0140-6736(21)01324-6. doi: 10.1016/S0140-6736(21)01324-6.
11. Frías JP, Davies MJ, Rosenstock J, Pérez Manghi FC, Fernández Landó L, Bergman BK, Liu B, Cui X, Brown K; SURPASS-2 Investigators. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021 Jun 25. doi: 10.1056/NEJMoa2107519.
12. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, Thompson VP, Lokhnygina Y, Buse JB, Chan JC, Choi J, Gustavson SM, Iqbal N, Maggioni AP, Marso SP, Öhman P, Pagidipati NJ, Poulter N, Ramachandran A, Zinman B, Hernandez AF; EXSCEL Study Group. Effects of Once-Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Sep 28;377(13):1228-1239. doi: 10.1056/NEJMoa1612917.
13. Gerstein HC, Sattar N, Rosenstock J, Ramasundarahettige C, Pratley R, Lopes RD, Lam CSP, Khurmi NS, Heenan L, Del Prato S, Dyal L, Branch K; AMPLITUDE-O Trial Investigators. Cardiovascular and Renal Outcomes with Efpeglenatide in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021 Jun 28. doi: 10.1056/NEJMoa2108269.