Aktinisk keratos

Basfakta

Definition

• Aktinisk keratos kännetecknas av proliferation av dysplastiska keratinocyter. De är begränsade till epidermis och induceras av UV-ljus.¹

Förekomst

• Solexponering:
  • Personer som har exponerats för intensivt solljus under många år löper störst risk
  • Över 80 % av lesionerna förekommer i de hudområden som är mest utsatta för solljus, till exempel huvudet, halsen, underarmarna och händerna^2-4
• Ålder och kön:
  • Ökande frekvens med stigande ålder och vanligare bland män⁵
  • Prevalens på upp till 38 % bland ljushyade personer ≥50 år gamla, boende i norra europa.^6-7

Etiologi och patogenes

• Det är ett potentiellt premalignt tillstånd som induceras av ultraviolett ljus och som utvecklas under flera år.

Patogenes

• I förhållande till normala celler har dysplastiska celler en ökad genetisk instabilitet till följd av kromosomförändringar.
• En viktig orsak till den genetiska instabiliteten i keratinocyter är UVB-strålning (våglängd 290–320 nm) i solljus, men andra former av joniserande strålning kan också ha betydelse.
• UV-inducerade mutationer av tumörsuppressorgenen TP53 verkar vara av stor betydelse i utvecklingen av aktiniska keratoser.
• Mutationer i TP53-genen hämmar reparation av skadat DNA och inducerar cellulär apoptos, vilket främjar tillväxt av celler med skadat DNA.
• Celler med muterat DNA är mer resistenta mot apoptosisk celldöd och kan vid ytterligare celldelning ackumulera nya genskador, vilket leder till okontrollerad tillväxt och utgör underlag för neoplastisk transformation.

Cancerrisk

• Aktinisk keratos har potential att progrediera till skivepitelcancer.^8-10
• Även om de flesta fall av aktinisk keratos inte progredierar till cancer och hela 25 % går tillbaka spontant,¹¹ så uppstår nästan 60 % av alla fall av skivepitelcancer från aktiniska keratoser.¹²
• Beräkningar av risken för malign transformation varierar betydligt:
  • Endast 1 av 1 000 lesioner per år utvecklas till skivepitelcancer¹³
  • I en prospektiv studie förelåg en årsincidens på 0,24 % för varje aktinisk keratos¹¹
  • I en annan studie fann man att den totala risken för alla aktiniska keratoser en patient kunde ha var 6,1–10,2 % under tio år¹⁴
  • I en stor studie i Europa fann man att livstidsrisken hos en indvid att utveckla invasiv skivepitelcancer av aktiniska keratoser var 6-10%:¹⁵
    • Risken är dock högre hos immunsupprimerade patienter.
• Efter att skivepitelcancer har uppstått är risken för metastaser beräknad till 0,5–3,3 %.^16-17
• I en studie framkom histologiska bevis för att aktiniska keratoser förekom hos 44 % av patienterna med metastaserad skivepitelcancer.¹⁸

Predisponerande faktorer

• Aktinisk keratos förekommer ofta hos ljushyade personer (hudtyp I och II), som har varit exponerade för en stor kumulativ dos UVB.
• Aktiniska keratoser kan idag ses i ökande grad hos immunsupprimerade patienter, särskilt transplanterade patienter.
• Vissa läkemedel kan ge fotosensitivitet och på så sätt öka känsligheten för UV-strålning.
• Aktiniska keratoser förekommer i hög grad hos patienter med tidigare kända hudtumörer:¹⁵
  • Skivepitelcancer eller basalcellscancer hade förekommit hos 58 % respektive 30 % av patienter med aktinisk keratos

ICD-10

• L57 Hudförändringar orsakade av kronisk exponering för icke joniserande strålning
  • L57.0 Aktinisk keratos

ICD-10 Primärvård

• L570 Aktinisk keratos

Diagnos

Diagnoskriterier

• Diagnosen ställs på de typiska hudförändringarna.
• Det är inte nödvändigt med histologisk undersökning utom i fall där det finns misstanke om malign utveckling.

Differentialdiagnoser

• Benigna inflammatoriska förändringar
• Skivepitelcancer
• Mb Bowen eller Skivepitelcancer in situ
• Diskoid lupus eythematosus
• Lichen planus
• Basalcellscancer av ytlig typ
• Porokeratoser

Anamnes

• De flesta lesioner är asymtomatiska, men några ger klåda eller sveda.⁵
• Solexponering:
  • Boende eller frekventa resor till soliga/tropiska länder?
  • Arbete utomhus?
  • Fritidsaktiviteter associerade med utomhusexponering?
  • Solarieanvändning?
• Information om snabb tillväxt (differentialdiagnos hudcancer)?
• Tidigare hudcancer?
• Immunosuppressiva?

Kliniska fynd

• Det är ofta lättare att palpera lesionerna än att se dem och de framträder som skrovliga, fjällande, ljusa till rödbruna papler och plack.
• Lesionens tjocklek varierar från atrofisk till hypertrofisk, storleken från en millimeter till flera centimeter. 
• Vid kraftig fjällning kan det bildas ett utstående hudhorn (cornu cutaneum).
• Det finns även pigmenterade aktiniska keratoser.
• Lokaliserad till solexponerad hud, särskilt i ansiktet, på öronbrosket, handryggen eller skalpen.
• Kan vara makulära eller papulära, ibland också erytematösa.
• Patienten har ofta flera lesioner samtidigt.
• Omgivande hud är i regel präglad av solskada.
• Infiltration är tecken på malignitetsutveckling med invasiv tillväxt.

Skivepitelcancer

• Skivepitelcancer med begynnande infiltration kan vara svår att skilja från aktinisk keratos kliniskt.¹⁹
• Ljus hy och betydande solexponering är viktiga riskfaktorer, men andra faktorer, som kronisk immunsuppression, har också betydelse.
• Cirka 25 % av de aktiniska keratoserna regredierar spontant om solexponeringen upphör eller avtar, vilket skiljer dem från skivepitelcancer.²⁰

Kompletterande undersökningar i primärvården

• Biopsi rekommenderas vid osäker klinisk diagnos.

Andra undersökningar

Histologi

• Aktinisk keratos:
  • Har olika presentationsformer histologiskt.
  • Lesionen är begränsad till epidermis och de atypiska keratinocyterna finns oftast i basalcellslagret i epidermis och är ofta associerade med parakeratos, och ibland dermal solar elastos som indikerar kronisk aktinisk skada. 
  • Alla varianter visar på atypi hos keratinocyterna och kännetecknas av att cellerna förlorat sin polaritet, störd utmognad av keratinocyterna, variation i cellstorlek och form samt enstaka mitoser.
• Dysplasi:
  • Gränsen mellan dysplastiska och normala keratinocyter är ofta skarp
  • De atypiska keratinocyterna bildar ofta tappformade nedväxter från basallagret som kan gå över i svettkörtlar och hårfolliklar utan genomväxt av basalmembranen
  • De vanligaste formerna är atrofisk, hypertrofisk, bowenoid och lichenoid
  • Den atrofiska varianten uppvisar ofta lättare atypi, medan den hypertrofiska och den bowenoida varianten kännetecknas av grav atypi och bristande polaritet i hela epitelet, som vid cancer in situ
  • Man kan klassificera aktinisk keratos enligt graden av dysplasi histopatologiskt:
    • Grad 1 – lätt skivepiteldysplasi
    • Grad 2 – måttlig skivepiteldsyplasi
    • Grad 3 – svår skivepiteldsyplasi (motsvarande skivepitelcancer in situ)

När remittera?

• Allmänläkare kan behandla aktinisk keratos med läkemedel för utvärtes bruk vid tidiga och små förändringar (icke-hyperkeratotiska/-hypertrofiska), och om man med hög säkerhet kan ställa diagnosen aktinisk keratos (antingen på den kliniska bilden, med hjälp av biopsi för PAD eller efter teledermatoskopisk hudkonsultation).²¹
• Annan behandling ges av hudläkare.
• Vid diagnostisk osäkerhet, eller om otillräcklig effekt konstateras vid behandlingskontroll, behövs remiss till hudläkare.²¹
• Aktinsk keilit, oregelbunden skivepitelhyperplasi i epitelet på det läppröda, har sämre prognos med avseende på cancerutveckling och bör behandlas av den specialiserade vården.
  • Bild på aktinisk keilit på person med melaninrik hud

Behandling

Behandlingsmål

• Symtomreduktion.
• Förhindra utveckling av hudcancer:
  • Än så länge finns dock inga behandlingsstudier som vare sig bevisar eller motsäger att behandling av aktinisk keratos förhindrar hudcancer²¹

Behandlingen i korthet

• Solskydd.
• Det finns många behandlingsalternativ. Val av behandling beror på antal, lokalisation, utbredning och tjocklek av lesioner, patientens ålder, läkarens erfarenhet samt metodens tillgänglighet och kostnad:²¹
  • Lokalbehandling med läkemedel kan fungera vid tidiga och små förändringar (icke-hyperkeratotiska/-hypertrofiska)
  • Kryoterapi och/eller kyrretage eller fotodynamisk behandling (PDT) används för mer uttalade förändringar
• Man bör ta hänsyn till det kosmetiska resultatet när lesionen sitter i ansiktet eller dekolletaget och till läkningsförmågan om lesionen är belägen på ett underben.
• Hyperkeratoser avlägsnas före behandling för att uppnå optimalt resultat.
• Oavsett val av behandling är det vanligt med kvarstående, recidiverande eller nytillkomna aktiniska keratoser.²¹

Egenbehandling

• Patienten bör skydda sig mot ytterligare solskada:
  • Använd solskyddsmedel med hög solskyddsfaktor och huvudbonad

Läkemedelsbehandling

• Det finns tre aktuella alternativ för lokal läkemedelsbehandling: imikvimod, fluoruracil (inklusive 5FU+salicylsyra) och diklofenak:
  • En Cochranerapport (2012) konkluderar att alla läkemedel är bättre än placebo, men att det saknas studier som jämför effekt mellan läkemedlen:²²
    • Alla läkemedel har lokala biverkningar. Val av preparat kräver god kännedom och bra information till patienten
  • En RCT (2019), med fyra behandlingsarmar, visade att 5 % fluoruracil kräm var effektivare än 5 % imikvimod kräm, fotodynamisk behandling och ingenolmebutat gel för behandling av multipla aktiniska keratoser på huvudet²³
• Imikvimod:
  • Immunmodulerande läkemedel
  • Indikation:
    • Lokalbehandling av icke-hyperkeratotiska, icke-hypertrofiska aktiniska keratoser i ansiktet eller på skalpen hos immunkompetenta vuxna när andra lokala behandlingsalternativ är kontraindicerade eller mindre lämpliga
  • Utläkningsfrekvens är cirka 50 %^24-25
  • Imikvimod kräm 5 %:
    • Appliceras en gång dagligen före normal insomningstid tre dagar i veckan (exempel: måndag, onsdag och fredag) under fyra veckor²⁶
    • Efter en behandlingsfri period på fyra veckor ska utläkning av aktinisk keratos bedömas. Om någon lesion kvarstår i det behandlade området upprepas behandlingen under ytterligare fyra veckor
  • Imikvimod kräm 3,75 %:
    • Appliceras en gång dagligen före normal insomningstid i två veckor, två veckors paus och därefter en ny behandlingsomgång om två veckor
    • Kontroll hos behandlande läkare åtta veckor efter behandlingsstart
    • Lesioner som inte svarat helt och hållet på behandling åtta veckor efter den andra behandlingscykeln ska noga utvärderas på nytt och ytterligare en tvåveckors behandling kan övervägas
  • Lokala reaktioner är vanliga och det rapporteras även om systemiska biverkningar:^27-28
• Fluoruracil kräm: 
  • Licenspreparat. Cellhämmande
  • Kan vara effektivt när stora områden av huden ska behandlas. Om större ytor ska behandlas bör det dock ske i omgångar, eftersom man inte bör behandla större yta än 23x23 cm vid varje behandlingsomgång
  • Appliceras 2 gånger dagligen på det aktuella hudområdet. Behandlingstid i ansiktet 2–3 veckor, på underarm, handryggar och bröstet 4–6 veckor
  • Genomsnittlig utläkning är cirka 50 %²²
  • Biverkningar är smärta, inflammation, ödem och erosioner
• Kombinationspreparat som innehåller både 0,5 % 5-FU och 10 % salicylsyra i en kutan lösning:
• Lämpligt för enstaka lesioner²¹
• Appliceras en gång dagligen på angripet område tills lesionerna är helt borta eller i upp till tolv veckor
• Den totala hudytan som behandlas bör ej överstiga 25 cm²
• Diklofenak gel 3 %:
  • Används framför allt på tidiga lesioner. Har som gellösning (3 %) visat sig ge fullständig utläkning hos 50 %²⁹
  • Behandlingen ges två gånger dagligen i 60–90 dagar
  • Inflammatoriska lokalreaktioner förekommer, men antiinflammatorisk effekt gör att hudreaktionerna vanligen är mer sparsamma:
    • Den europeiska läkemedelsmyndighetens kommitté för läkemedelssäkerhet rekommenderar att patienter med allvarliga hjärt-kärlsjukdomar inte ska använda diklofenak³⁰

Annan behandling

Kryoterapi

• Är den mest använda behandlingen när lesionerna är få:³¹
  • Är standardbehandling hos hudläkare
• Eventuell hyperkeratos avlägsnas med kyrretage (skrapning med skarp slev) före behandling.^32-33
• Metod:
  • Nedfrysning med flytande kväve i två på varandra följande omgångar med cirka 5–10 sekunder frystid och cirka 15–30 sekunder upptiningstid mellan de två omgångarna.
• Effekt:
  • Läkningsfrekvensen ligger mellan 75 % och 99 % under förutsättning att tekniken är korrekt³²
  • En studie visade att femsekundersbehandling gav en läkningsfrekvens på 39 %, medan mer än 20 sekunder gav 83 %³⁴

Fotodynamisk behandling (PDT) 

• Aktiniska keratoser lämpar sig väl för fotodynamisk behandling (PDT).
• Det finns två godkända läkemedel för konventionell PDT med rött ljus:
  • Aminolevulinsyra och metylaminolevulinat
• Dagsljus-PDT med methylaminolevulinate kräm rekommenderas vid behandling av multipla aktiniska keratoser av mild till måttlig grad på hjässan och i ansiktet och orsakar mindre smärta än konventionell PDT: ^35-36
  • Behandlingen innebär applicering av en fotosensibiliserande kräm på lesionerna följd av exponering med ljus med en bestämd våglängd cirka tre timmar senare, vilket leder till celldöd³⁷
  • Det finns olika protokoll med olika fotosensibiliserande ämnen, mängd, ljuskälla, intensitet och dos
• Fotodynamisk behandling tolereras väl, ger utmärkta kosmetiska resultat och har en läkningsfrekvens på mellan 69 % och 93 %.^32,37-38 Nackdelen är att behandlingen är mer resurskrävande.
• Eventuella biverkningar är initialt erytem, ödem, brännande känsla i huden, smärta, hypo- eller hyperpigmentering, ulceration, fjällning.^32,37

Kirurgi

• Ett andrahandsval vid aktinisk keratos är mekanisk skrapning med kyrett och elektrodesiccation (C&E):
  • Detta är en ytlig destruktiv behandling som dock kan ge mer ärrbildning³⁹
• Excision av en aktinisk keratos är onödigt invasivt och radikaliteten mot sidorna blir dessutom ofta ofullständig.

Alternativa behandlingar?

• Ablativ laserbehandling (med CO2- eller ErbiumYAG laser), kemisk peeling eller dermabrasio:²¹
  • Det saknas evidens för att kunna rekommendera dessa metoder
  • Vid en randomiserad jämförelse mellan behandling med kryoterapi och CO2-laser vid aktinisk keratos i ansikte och hjässa, fann man att det samlade behandlingsresultatet var något bättre för kryoterapi⁴⁰

Förebyggande åtgärder

• Solkräm med UVB-filter bör ha minst solskyddsfaktor (SPF) 30.
• Skyddande kläder, huvudbonad vid vistelse i starkt solljus.
• Under sommaren undvika att vara i solen när den är som starkast mitt på dagen (klockan 11–15).

Förlopp, komplikationer och prognos

• Prognosen är god.
• Det finns en liten risk för utveckling av skivepitelcancer efter många år.
• Aktiniska keratoser är kliniskt solitära eller multipla och den enskilda patientens risk för cancerutveckling ökar med antalet lesioner, mer solskadad hud och/eller immunosuppression.
• Det har visat sig att så många som 25 % av de aktiniska keratoserna regredierar spontant om solexponeringen upphör eller avtar, vilket skiljer dem från skivepitelcancer.²⁰
• Man estimerar att cirka 10 % av aktiniska keratoser hos en person med åtta aktiniska keratoser transformeras till skivepitelcancer under 10 år och att cirka 0,1 % av aktiniska keratoser progredierar till invasiv skivepitelcancer per år.^5,41
• Det har visats att nästan 60 % av skivepitelcancer i huden börjar som aktinisk keratos, 40 % uppstår de novo.

Patientinformation

Vad du bör informera patienten om

• Behov av uppföljning och kontroll.

Skriftlig patientinformation

• Information om aktinisk keratos
• Solbränna

Uppföljning

Plan

• Förändringarna bör behandlas och följas tills de är under kontroll.
• Kontroll av lesionerna kan ske med cirka ett halvårs mellanrum tills de är tillbakabildade eller avlägsnade.
• Instruera patienten fortlöpande i egenkontroll så att han/hon sedan får eget ansvar för uppföljning av huden.