Svaret på varför CD8+ T-lymfocyter slås ut hos hiv-infekterade
CD8+ T-lymfocyter försämras drastiskt vid infektion av hiv-1 och celltypen kan inte återfå sin funktion trots antiviral hiv-behandling. Något som förbryllat professionen under en längre tid. Nu visar forskning att en del av förklaringen ligger i uttrycket av transkriptionsfaktorerna T-bet och Eomes.
CD8+ T-lymfocyter är celltypen som kanske främst kopplas samman till sjukdomsförloppet vid en infektion av hiv-1, humant immunbristvirus 1. I de flesta individer med hiv-infektion blir CD8+ T-lymfocyterna utmattade vilket innebär en nedsatt funktion och försämrad utmognad. Trots att patienter mottar antiviral hiv-behandling kan inte celltypen återfå sin funktion för att bekämpa viruset.
– När viruset invaderar immunförsvaret bildas en kronisk infektion. Det orsakar en utmattning av CD8+ T-lymfocyter i form av dysfunktion, avsaknad av proliferation, minskat uttryck av cytotoxiska molekyler samt nedreglering av IL-2, TNF och IFN-ƴ, säger Marcus Buggert som är postdoktorand vid institutionen för laboratoriemedicin, Karolinska institutet och University of Pennsylvania.
Bakgrunden till cellernas utmattning har länge förbryllat professionen. Men ny hiv-forskning kan vara svaret på spåren.
KURS: Hepatit C – Här lär du dig det senaste om hepatit C vid injektionsmissbruk »
Särskild fenotyp hos CD8+ T-lymfocyter
Tidigare studier på försöksdjur har visat att utmattning av CD8+ T-lymfocyter är kopplad till uttrycket av transkriptionsfaktorerna T-bet och Eomesodermin (Eomes), delvis via den inhibitoriska receptorn PD-1.
Ett fenomen som har studerats närmare i en studie med Marcus Buggert som försteförfattare.
– Vi ville undersöka hur förhållandet mellan transkriptionsfaktorerna och uttrycket av fler inhibitoriska receptorer påverkar funktion och differentiering av CD8+ T-lymfocyter med kronisk infektion av hiv-1.
Det är välkänt att flera inhibitoriska receptorer ko-uttrycks hos T-lymfocyter med begränsad funktion, däribland receptorerna PD-1, CD160, 2B4.
– Syftet med studien var att undersöka om hiv-viruset påverkar uttrycket av PD-1, CD160 och 2B4 hos CD8+ T-minnesceller. Samtidigt studerades aktiviteten av T-bet och Eomes, säger han.
Förhållandet mellan dessa två transkriptionsfaktorer är central för CD8+ T-lymfocyters funktion och differentiering. T-bet är främst inblandad i celltypens effektorfunktion medan Eomes styr uttrycket av proteiner som krävs vid bildning av minnesceller.
Medicinsk översikt: Covid-19 (SARS-CoV-2), sars och mers
Patienter med hiv-1 ingick i studien
I studien undersöktes 64 individer med kronisk hiv-1 som behandlades vid infektionskliniken på Karolinska universitetssjukhuset samt vid Venhälsan på Södersjukhuset i Stockholm. 12 deltagare hade mottagit antiviral behandling i mer än tio år medan resterande 52 personer saknade medicinsk behandling. Dessutom ingick cellprover från 20 friska individer, vilka fungerade som kontroller.
Det visade sig att majoriteten av deltagarna hade CD8+ T-lymfocyter med en särskild fenotyp som karaktäriseras av ett ökat uttryck av inhibitoriska receptorer samt lägre nivå av T-bet i kombination med förhöjd nivå av Eomes. Något som kan förklara cellernas nedsatta utmognad och försämrade funktion.
Fenotypen sågs hos både aktiva och vilande CD8+ T-lymfocyter med kronisk infektion.
– Det är tydligt att förhållandet mellan transkriptionsfaktorerna förändras vid infektion av hiv-1, säger Marcus Buggert.
Försämrad produktion av cytotoxisk granula
Det är bevisat att T-bet uttrycks i både cytoplasman och kärnan. Marcus Buggert menar att individer med kroniskt infekterade CD8+ T-lymfocyter kan ha högre aktivitet av T-bet i cytoplasman. Det leder till svårigheter att dämpa uttrycket av inhibitoriska receptorer och inducera cytosoliska funktioner, exempelvis förmågan att producera tillräckligt med cytotoxisk granula för att döda virusinfekterade celler.
Utmattningssyndromet kan vara en konsekvens av kroniskt hög antigennivå i kombination med förhöjd grad av inflammation. Det medför att cellen inte kan genomgå terminal differentiering samt förlorar förmågan att utföra sin effektorfunktion. Teorin stöds av att individer som kan kontrollera viruset har högre funktionalitet hos sina CD8+ T-lymfocyter.
Trots att vissa deltagare i studien hade mottagit antiviral behandling kvarstod lymfocyternas förändrade uttryck. Något som tyder på att celltypens utmattning inte är reversibel. Det är troligtvis förklaringen till varför CD8+ T-lymfocyter inte klarar av att kontrollera virusreplikeringen efter behandlingsstopp.
Förhoppningen är att upptäckten kan leda till nya behandlingsmöjligheter för hiv-1.
– Om vi kan hitta nya sätt att bryta den här transkriptionella barriären och åter inducera T-bet, med exempelvis adjuvans eller vaccin, kan det i kombination med andra anti-hiv läkemedel kanske ta oss närmare ett botemedel mot hiv.
KURS: Vaccin mot pneumokocker - Vem bör egentligen vaccineras mot pneumokocker? Bli ännu bättre på förebyggande sjukvård och vaccin i vår nya webbkurs »
Tror du upptäckten är viktig för att finna ett botemedel mot hiv-1? Kommentera gärna direkt under artikeln.
-
Så går det med efterfrågade vaccinationsprogrammet
Ett nationellt vaccinationsprogram för äldre har visat goda resultat i bland annat Storbritannien – det sparar både liv och resurser. Trots stor efterfrågan finns det fortfarande inget motsvarande program i Sverige och frågan är varför.
-
Sveriges vaccinstrategi mot covid-19
För att få bukt med covid-19-pandemin har flera olika vägar räknats upp som viktiga, däribland minskad smittspridning och utvecklandet av läkemedel. Utvecklingen av ett vaccin har framhållits som en viktig aspekt.
-
Läkare: Fler bör vaccinera sig mot bältros
Då varicella zostervirus, som orsakar bältros, sitter i nervsystemet kan det påverka hela kroppen. Skulle folk veta hur allvarligt bältros är skulle fler vaccinera sig, menar professor Lars Lindqvist vid Karolinska Institutet.
-
Coronavirus: covid-19 (SARS-CoV-2)
SARS-CoV-2 är namnet på den nyaste upptäckta varianten (upptäcktes 2019) av coronavirus, som kan ge förkylning till allvarlig andningssvikt. Covid-19 klassas som en pandemi och finns i stora delar av världen.
-
Fortbildningar inom infektion
I NetdoktorPro:s interaktiva fortbildningar inom infektion får du bland annat möjlighet att följa ett patientfall om hepatit C. Eller varför inte uppdatera dig kring infektion orsakad av pneumokocker och insatser för att förebygga allvarlig sjukdom.
-
Gonorré
Sexuellt överförbar infektion som orsakas av Neisseria gonorrhoeae. Under 2019 anmäldes över 3 200 fall av gonorré i Sverige, vilket motsvarar är en ökning med 20 procent jämfört med året innan.
-
Mycoplasma genitalium
Bakterien kan orsaka urogenitala symtom och infektion men ses också hos asymtomatiska individer. Primärt sker smitta genital slemhinna mot genital slemhinna.
-
Pneumokocksjukdom - bli expert på att identifiera högriskpatienter
Tillsammans med Jonas Ahl, överläkare i infektionssjukdomar, har NetdoktorPro tagit fram olika patientfall som kan vara till hjälp i den kliniska vardagen.
Kommentarer
Du måste logga in för att kunna skriva kommentarer. Logga in.
Inte bara mot hiv. Kan ju ha betydelse för infektionssjukdomar generellt.
ringen till varför CD8+ T-lymfocyter inte klarar av att kontrollera virusreplikeringen efter behandlingsstopp. Förhoppningen är att upptäckten kan leda till nya behandlingsmöjligheter f
Utmattningssyndromet kan vara en konsekvens av kroniskt hög antigennivå i kombination med förhöjd grad av inflammation. Det medför att cellen inte kan genomgå terminal differentiering samt förlorar förmågan att utföra sin effektorfunktion. Teorin stöds av att individer som kan kontrollera viruset har högre funktionalitet hos sina CD8+ T-lymfocyter.Trots att vissa deltagare i studien hade mottagit antiviral behandling kvarstod lymfocyternas förändrade uttryck. Något som tyder på att celltypens utmattning inte är reversibel. Det är troligtvis förklaringen till varför CD8+ T-lymfocyter inte klarar av att kontrollera virusreplikeringen efter behandlingsstopp.Förhoppningen är att upptäckten kan leda till nya behandlingsmöjligheter för hiv-1. – Om vi kan hitta nya sätt att bryta den här transkriptionella barriären och åter inducera T-bet, med exempelvis adjuvans eller vaccin, kan det i kombination med andra anti-hiv läkemedel kanske ta oss närmare ett botemedel mot hiv.Tro
Inga har kommenterat på denna sida ännu