Svaret på varför CD8+ T-lymfocyter slås ut hos hiv-infekterade

CD8⁺ T-lymfocyter är celltypen som kanske främst kopplas samman till sjukdomsförloppet vid en infektion av hiv-1, humant immunbristvirus 1. I de flesta individer med hiv-infektion blir CD8⁺ T-lymfocyterna utmattade vilket innebär en nedsatt funktion och försämrad utmognad. Trots att patienter mottar antiviral hiv-behandling kan inte celltypen återfå sin funktion för att bekämpa viruset.

– När viruset invaderar immunförsvaret bildas en kronisk infektion. Det orsakar en utmattning av CD8⁺ T-lymfocyter i form av dysfunktion, avsaknad av proliferation, minskat uttryck av cytotoxiska molekyler samt nedreglering av IL-2, TNF och IFN-ƴ, säger Marcus Buggert som är postdoktorand vid institutionen för laboratoriemedicin, Karolinska institutet och University of Pennsylvania.

Bakgrunden till cellernas utmattning har länge förbryllat professionen. Men ny hiv-forskning kan vara svaret på spåren.

Särskild fenotyp hos CD8⁺ T-lymfocyter

Tidigare studier på försöksdjur har visat att utmattning av CD8⁺ T-lymfocyter är kopplad till uttrycket av transkriptionsfaktorerna T-bet och Eomesodermin (Eomes), delvis via den inhibitoriska receptorn PD-1.

Ett fenomen som har studerats närmare i en studie med Marcus Buggert som försteförfattare. 

– Vi ville undersöka hur förhållandet mellan transkriptionsfaktorerna och uttrycket av fler inhibitoriska receptorer påverkar funktion och differentiering av CD8⁺ T-lymfocyter med kronisk infektion av hiv-1.

Det är välkänt att flera inhibitoriska receptorer ko-uttrycks hos T-lymfocyter med begränsad funktion, däribland receptorerna PD-1, CD160, 2B4.

– Syftet med studien var att undersöka om hiv-viruset påverkar uttrycket av PD-1, CD160 och 2B4 hos CD8⁺ T-minnesceller. Samtidigt studerades aktiviteten av T-bet och Eomes, säger han.

Förhållandet mellan dessa två transkriptionsfaktorer är central för CD8⁺ T-lymfocyters funktion och differentiering. T-bet är främst inblandad i celltypens effektorfunktion medan Eomes styr uttrycket av proteiner som krävs vid bildning av minnesceller.

Patienter med hiv-1 ingick i studien

I studien undersöktes 64 individer med kronisk hiv-1 som behandlades vid infektionskliniken på Karolinska universitetssjukhuset samt vid Venhälsan på Södersjukhuset i Stockholm. 12 deltagare hade mottagit antiviral behandling i mer än tio år medan resterande 52 personer saknade medicinsk behandling. Dessutom ingick cellprover från 20 friska individer, vilka fungerade som kontroller.

Det visade sig att majoriteten av deltagarna hade CD8⁺ T-lymfocyter med en särskild fenotyp som karaktäriseras av ett ökat uttryck av inhibitoriska receptorer samt lägre nivå av T-bet i kombination med förhöjd nivå av Eomes. Något som kan förklara cellernas nedsatta utmognad och försämrade funktion.

Fenotypen sågs hos både aktiva och vilande CD8⁺ T-lymfocyter med kronisk infektion.

– Det är tydligt att förhållandet mellan transkriptionsfaktorerna förändras vid infektion av hiv-1, säger Marcus Buggert. 

Försämrad produktion av cytotoxisk granula

Det är bevisat att T-bet uttrycks i både cytoplasman och kärnan. Marcus Buggert menar att individer med kroniskt infekterade CD8⁺ T-lymfocyter kan ha högre aktivitet av T-bet i cytoplasman. Det leder till svårigheter att dämpa uttrycket av inhibitoriska receptorer och inducera cytosoliska funktioner, exempelvis förmågan att producera tillräckligt med cytotoxisk granula för att döda virusinfekterade celler.

Utmattningssyndromet kan vara en konsekvens av kroniskt hög antigennivå i kombination med förhöjd grad av inflammation. Det medför att cellen inte kan genomgå terminal differentiering samt förlorar förmågan att utföra sin effektorfunktion. Teorin stöds av att individer som kan kontrollera viruset har högre funktionalitet hos sina CD8⁺ T-lymfocyter.

Trots att vissa deltagare i studien hade mottagit antiviral behandling kvarstod lymfocyternas förändrade uttryck. Något som tyder på att celltypens utmattning inte är reversibel. Det är troligtvis förklaringen till varför CD8⁺ T-lymfocyter inte klarar av att kontrollera virusreplikeringen efter behandlingsstopp.

Förhoppningen är att upptäckten kan leda till nya behandlingsmöjligheter för hiv-1. 

– Om vi kan hitta nya sätt att bryta den här transkriptionella barriären och åter inducera T-bet, med exempelvis adjuvans eller vaccin, kan det i kombination med andra anti-hiv läkemedel kanske ta oss närmare ett botemedel mot hiv.

Tror du upptäckten är viktig för att finna ett botemedel mot hiv-1? Kommentera gärna direkt under artikeln.