Mononukleos

Basfakta

Definition

• Mononucleosis Infectiosa definieras som en systemisk blodinfektion förorsakad av Epstein-Barr-virus (EBV).¹
• Sjukdomsbilden präglas av halsont, körtelsvullnad (framförallt hals, nacke, axiller och ljumskar) och feber. Huvudvärk och trötthet är vanliga symtom², liksom splenomegali och peteckier i gommen.³
• Kallas även körtelfeber eller "kissing disease".
• Mononukleosliknande sjukdomar kan också orsakas av andra agens (10 %).¹
• Det kan vara omöjligt att skilja EBV-infektion från andra agens baserat på klinik. Förekomst av lymfocytos (mer än 50 %) med fler än 10 % atypiska lymfocyter ökar sannolikheten för mononukleos.³

Förekomst

• Asymtomatisk infektion:
  • Omkring hälften av befolkningen har genomgått EBV-infektion i tonåren, de allra flesta utan klinisk sjukdom
  • Dessa har EBV-antikroppar
• Manifest infektion:
  • Mononukleos är en vanlig orsak till halsont bland barn och ungdomar (särskilt i åldrarna 16–20 år) men ovanligare hos vuxna efter 25 års ålder.³
• Högre förekomst bland barn i utvecklingsländer och i områden med låg socioekonomisk status²
• Det verkar inte finnas någon säsongsvariation²

Etiologi och patogenes

• Systemisk blodinfektion förorsakad av EBV (mononucleosis infectiosa).
• Kallas ibland "kissing disease" eftersom viruset sprids via saliven.
• En person som haft mononukleos kan utsöndra virus intermittent i många år.⁴
• Inkubationstid:
  • Har visat sig vara svår att beräkna eftersom smittsamheten är så låg och det ofta är helt omöjligt att veta när den sjuke/sjuka blev smittad⁵
• EBV-infektion i barndomen ger immunitet.

Epstein-Barr-virus

• EBV tillhör gruppen herpesvirus (humant herpesvirus 4), cirka 95 % av världens befolkning är seropositiva vid 35 års ålder.²
• EBV replikeras primärt i B-lymfocyter men kan också replikeras i epitelcellerna i farynx.⁶
• Primärinfektionen förlöper under barndomsåren oftast utan symtom, och blir därför sällan igenkänd.
• När den uppträder i ungdomsåren, leder den hos var tredje patient till sjukdomsbilden mononukleos.⁷

Tidpunkt för smittan

• I utvecklingsländer med dåliga hygieniska förhållanden sker smitta med EBV under den tidiga barndomen.
• I länder med goda hygieniska förhållanden försenas primärinfektionen och uppträder ofta under den sena barndomen eller under ungdomsåren.

Livslång bärare av EBV⁸

• Efter att episoden med infektiös mononukleos är över (primär EBV-infektion), blir viruset kvar i kroppen i så kallade B-lymfocyter resten av livet hos de flesta vuxna, utan att ge upphov till ny infektion.
• Närvaron av EBV i kroppen associeras med ökad risk för utveckling av vissa typer av lymfom (lymfkörtelcancer).
• Ny infektion (reaktivering) är inte något framträdande drag hos EBV, i motsats till andra herpesvirus (till exempel herpes på läppen), men det har föreslagits att reaktivering senare i livet kan vara orsaken till spridning av EBV från personer som har haft mononukleos.⁷
• Efter akut infektion kan viruset finnas kvar i halsen i upp till 18 månader efter att patienten blivit frisk, något som kan vara en del av förklaringen till att bara ett fåtal patienter med mononukleos kan minnas att de har varit i kontakt med andra personer med mononukleos.⁹

Predisponerande faktorer

• Ungdomar, pojkar 16–18 år, flickor 14–16 år, är mest utsatta för kliniskt manifest mononukleos.

ICD-10

• B27 Körtelfeber
  • B27.0 Mononukleos orsakad av Epstein- Barr-virus
  • B27.1 Mononukleos orsakad av cytomegalvirus
  • B27.8 Annan infektiös mononukleos
  • B27.9 Infektiös mononukleos, ospecificerad

ICD-10 Primärvård

• B27- Körtelfeber

Diagnos

Diagnoskriterier

• Exponering, typisk anamnes och kliniska fynd.
• De tre symtomen ont i halsen, hög feber och svullna lymfkörtlar på halsen.
• Diagnosen bekräftas med titerökning på EBV och typiskt blodutstryk.

Differentialdiagnoser

• Akut cytomegalovirusinfektion och toxoplasmos:
  • Båda kan ge en liknande sjukdomsbild med splenomegali, hepatomegali, lymfocytos, atypisk lymfocytos¹⁰
  • I många fall är det inte möjligt att skilja dessa tillstånd från EBV-infektion utan serologiska undersökningar
• Andra virala och bakteriella tonsilliter.
• Influensa.
• Akut hiv-infektion.
• Leukemi.
• Lymfom.

Anamnes

• Prodromalsymtomen omfattar trötthet, nedsatt aptit, frossa, huvudvärk och allmän sjukdomskänsla.
• Några dagar efter att prodromalsymtomen uppträder får patienten i regel halssmärtor och feber.
• De flesta får svullna lymfkörtlar på halsen, axiller och ljumskar.³

Kliniska fynd

• Patienterna är ofta medtagna och har försämrat allmäntillstånd.
• I halsen:
  • Kraftigt svullna tonsiller, tjocka gråvita beläggningar, illaluktande andedräkt och grötigt tal
• Petekier i övergången mellan den mjuka och hårda gommen kan observeras hos omkring en tredjedel av patienterna och har ett högt prediktivt värde för diagnosen mononukleos

• Lymfadenopati:
  • Både främre och bakre cervikala lymfkörtlar och en mer generell lymfadenopati observeras i sjukdomsförloppet hos 90 % av patienterna
  • Knutorna är i regel inte smärtande, men ömmar vid palpation
• Splenomegali/hepatomegali:
  • Förekommer hos hälften (25–75 %), och en förstorad, palpationsöm lever finns hos upp till en tredjedel – se även nedan
  • Splenomegali och hepatomegali kan vara svårt att påvisa kliniskt
• Utslag:
  • Hos 5 % av patienterna uppstår ett övergående, lätt makulopapulöst, urtikariellt utslag, och ett lätt ödem runt ögonen några dagar efter sjukdomsutbrottet
  • Utslaget kan lätt förväxlas med penicillinallergi
  • Amoxicillin eller ampicillin (kontraindicerat) ger hos nästan alla ett kliande, makulopapulöst utslag som lätt feltolkas som penicillinallergi
• Äldre vuxna har något mer sällan än yngre öm hals och adenopati, men oftare hepatomegali och ikterus.¹¹

Varaktighet för splenomegali

• I en liten studie följdes patienter med förstorad mjälte och mononukleos upp med frekventa ultraljudskontroller:¹²
  • Man fann att mjälten i genomsnitt var förstorad 50–60 %, men bara ett fåtal var kliniskt palpabla.
  • Enligt ultraljudet återfick mjälten sin normala storlek vanligtvis inom en månad.
• En prospektiv studie fann en låg prevalens av kliniskt påvisbar splenomegali (10 %) och bekräftad tillbakagång efter en månad.¹³
• När splenomegali varar i mer än fyra till sex veckor betraktas den som kronisk, och tilläggsprover i form av blodutstryk, SR, leverfunktionsprover, ANA och ultraljud av lever, mjälte och portasystem rekommenderas.

Kompletterande undersökningar i primärvård

• Blodstatus, B-celler och CRP:
  • LPK kan stiga över 20 (x 10⁹/L)
  • Mild neutropeni och trombocytopeni är vanligt
  • B-celler (differentialräkning)
    • Vanligtvis leukocytos (10–20 x 10⁹/L), men den absoluta och relativa andelen lymfocyter och atypiska, aktiverade lymfocyter är ökad:^2,14
      • Lymfocyter utgör mer än 50 % i perifert utstryk eller vid diff-räkning, och antalet lymfocyter är oftast >4,5 x 10⁹/L hos patienter äldre än tolv år:
        • Lymfocyttalet är ofta >8,0 x 10⁹/L hos små barn
        • Sensitivitet 25–75 % och specificitet 84–100 % beroende på cut-off
    • Aktiverade, stora lymfocyter påvisas från andra till tredje sjukdomsveckan hos mer än 75 %. De aktiverade lymfocyterna är stora med en riklig, ofta mörkare cytoplasma än normalt (se illustrationer):
      • De aktiverade lymfocyterna kallas Downey-celler eller McKinley-celler, efter författarna som beskrev de aktiverade lymfocyterna år 1923¹⁵
  • CRP kan vara normalt eller lätt–måttligt förhöjt
• Strep-A-test.
• Leverfunktionsprover för att följa förloppet (hepatiten), men det råder viss osäkerhet om det prediktiva värdet av sådana prover.

EBV - immunologiska tester

• Snabbtester (till exempel Monospot):
• Under den akuta infektionen produceras heterofila antikroppar och snabbtesterna bygger på att heterofila antikroppar agglutinerar röda blodkroppar från andra djurarter
• Har tillfredsställande specificitet men blir ofta inte positiva förrän en till två veckor efter symtomstart, vilket innebär att det förekommer många falskt negativa prover tidigt i förloppet
• Särskilt hos barn ger testet ofta falskt negativa resultat
• Heterofila antikroppar kvarstår under relativt kort tid (månader)
• Serologi:
  • Serologi har högst specificitet och bör användas i oklara fall.
  • Tester av antikroppar (hos patienten) för kapselantigen (VCA – både IgM och IgG), eventuellt kärnantigen (EBNA - IgG). VCA kan användas i den akuta fasen, medan EBNA används till att verifiera genomgången infektion (titern stiger senare i förloppet)
  • I tidig fas är VCA-IgM högt – efter cirka en veckas sjukdomsförlopp. IgM-antikropparna försvinner några månader efter att patienten har blivit frisk
  • Senare i förloppet blir VCA-IgG och EBNA-IgG förhöjda. Förhöjda IgG-antikroppar varar i regel livet ut⁶
• PCR:
  • PCR-test används främst vid bedömning av EBV-infektion bland personer med nedsatt immunförsvar
• Test av cytomegalovirus eller toxoplasmos?
  • Vid stark klinisk misstanke om mononukleosliknande sjukdomsbild, men negativa immunologiska tester för mononukleos, kan det vara aktuellt att överväga immunologiska prover på CMV och toxoplasmos²
  • Särskilt hos gravida med typisk klinik och negativa EBV-tester kan det vara aktuellt att utföra sådan testning
  • Man bör samtidigt ta ett nytt mononukleostest eftersom det första testet kan ha varit falskt negativt på grund av att det togs för tidigt i sjukdomsförloppet

Andra undersökningar

• Ultraljud kan i sällsynta fall vara till hjälp för att avgöra om levern och mjälten är förstorade.

När remittera?

• Betydligt nedsatt allmäntillstånd, svårigheter med vätske-och näringstillförsel, kan kräva inläggning.

Checklista vid remittering

Behandling

Behandlingsmål

• Lindra obehag
• Förhindra mjältruptur

Behandling i korthet

• Det finns ingen kurativ behandling mot mononukleos.
• Behandlingen är symtomatisk och har som mål att lindra obehag.
• Möjligheten av mjältruptur bör övervägas vid fall av akut buksmärta i samband med mononukleos.

Egenbehandling

• Aktivitetsnivån anpassas efter patientens allmäntillstånd och om mjälten och levern är förstorade:
  • Vila och eventuellt sängläge vid höga leverenzymer
  • Som vid andra sjukdomar saknas bevis för att sängläge är särskilt gynnsamt. Det rekommenderas därför att den sjuke/sjuka går upp när han/hon orkar det²
  • Undvika cykling eller annan aktivitet som innebär risk för skada på buken så länge levervärdena är förhöjda
• Försiktighet med alkohol och andra substanser som påverkar levern.
• Paracetamol är förstahandsval mot feber och smärtor, men bör undvikas vid svår hepatit:⁵
  • Ibuprofen är ett alternativ

Läkemedelsbehandling

• Ingen antibiotika har effekt mot mononukleos.
• Feber, muskelsmärtor, sväljsmärtor:
  • Paracetamol rekommenderas som förstahandsval vid behov av symomlindring om det inte föreligger allvarlig leversvikt⁵
• Ibuprofen kan vara ett alternativ:
  • Undvik salicylat till små barn med feber på grund av risk för Reyes syndrom
• Samtidig streptokockinfektion?
  • Förekomst av samtidig streptokockinfektion varierar i studier mellan 3–4 % och 30 %s^16-18
  Patienter som samtidigt är infekterade med grupp A-streptokocker (positivt Strep-A-test) och som är medtagna av sjukdomen, bör behandlas med penicillin V (särskilt vid misstanke om peritonsillär abscess):
  • Penicillin V tabletter 1 gram tabletter tre gånger dagligen i 10 dagar, eventuellt dubbel dos vid abscess
  • Amoxicillin eller ampicillin kan ge ett morbilli-liknande utslag
• Uttalade sväljsvårigheter och respirationsproblem:
  • Parenteral vätskebehandling kan behövas i vissa fall
  • Glukokortikoider:
    • Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma eventuell nytta av steroider för symtomlindring.¹⁹
    • Kan vara indicerat vid uttalad obstruktion i svalget. Vid faryngealt ödem som hotar respirationen är det ändå rekommenderat att ge kortikosteroid (amerikanska riktlinjer²⁰)
• Aciklovir?
  • Stoppar virusreplikation, men har ingen säkerställd effekt på sjukdomsförloppet hos i övrigt friska²¹

Annan behandling

• Avhållsamhet från alkohol rekommenderas om man har påvisat förhöjda leverenzymer.
• Smittförebyggande åtgärder har liten betydelse, bortsett från att inte kyssas i akutfas.

Konsekvenser för idrottsutövare

• Idrottsliga konsekvenser:²²
  • Hur mycket utövaren försvagas av infektionen är något som varierar kraftigt.
  • Amerikanska studier tyder på att idrottsutövare kan återuppta ett träningsprogram utan kontakt (det vill säga ingen kroppskontakt med andra idrottsutövare) så snart de är afebrila.
  • Risken för mjältruptur tycks inte vara förhöjd bland dem som tränar under och efter den symtomatiska fasen
• Monitorering:
  • Det finns inga vetenskapliga belägg som stödjer eller avvisar användningen av ultraljud för att bedöma mjältens storlek vid hantering av mononukleos bland idrottsutövare
  • Vissa menar att ultraljud för att bedöma storleken på mjälten efter tre veckor är lämpligt innan man ger idrottsutövaren klartecken att återuppta träningen.²³ Dock finns det ingen dokumentation för denna rekommendation, och detta är resurskrävande
• Träning:^22,24
  • Det finns inga hållpunkter för att måttlig träning skulle vara skadligt så länge utövaren känner sig tillräckligt frisk för det
  • Vid pågående symtom begränsar träningen sig själv
  • Upplägget bör anpassas efter den enskilda utövaren
  • Det finns inte vetenskapligt stöd för att diagnostiska markörer, såsom till exempel ALAT, kan användas som mått på risk i förhållande till träning
• Splenomegali:
  • Undvik fysisk aktivitet så länge det föreligger splenomegali (tre till sex veckor).
• Vid mjältruptur:
  • Konservativ behandling kan försena återgången till full träning med upp till sex månader
  • Vid splenektomi kan full aktivitet återupptas fyra till sex veckor efter ingreppet

Förebyggande åtgärder

• Förskola/dagbarnvårdare:
  • Om småbarn får mononukleos föreligger det vid tidpunkten för diagnosen ingen risk för smitta till andra barn, och barnet kan fortsätta att gå på förskola om han/hon är feberfri och har ett gott allmäntillstånd

Förlopp, komplikationer och prognos

Förlopp

• Överföring av smitta sker huvudsakligen i form av saliv, i mindre grad i form av droppar eller aerosol vid hosta/nysning.
• Efter inkubationstiden (5–15 dagar eller längre) får patienten generella prodromalsymtom innan halsbesvären dominerar sjukdomsbilden.
• Faryngiten är aggressiv i fem till sju dagar, och avtar därefter under de följande sju till tio dagarna.
• Febern kan vara i en till två veckor, och patienten har förstorade lymfkörtlar, i regel i mer än tre veckor.
• Hos de flesta har symtomen gått över efter en månad, men vissa patienter kan uppleva långvarig trötthetskänsla och koncentrationssvårigheter.¹³
• De flesta patienter är friska nog att återgå till skola eller arbete senast efter tre till fyra veckor, men det tar ofta upp till två månader innan man känner sig ”frisk”.¹³

Komplikationer

• Förekommer hos färre än 5 %, mest fruktad är mjältruptur.
• Akuta problem:
  • Dehydrering, andningssvårigheter och matvägran på grund av smärtor och trötthet kan medföra behov av sjukhusinläggning
• Mjältruptur:
  • Förekommer hos 0,1–0,5 % och uppstår nästan alltid inom loppet av de första tre veckorna efter att tillståndet debuterade.^25-26
  • Det finns inga bevis för att risken är förhöjd bland dem som tränar under och efter den symtomatiska fasen
  • De flesta rupturer beror heller inte på direkta trauman eller idrottsaktiviteter, utan på vardagliga händelser som lyft, böjning, bukpress vid defekation
  • Man brukar rekommendera att undvika cykling eller annan aktivitet som innebär risk för skada på buken så länge levervärdena är förhöjda.
• Hematologiska komplikationer:
  • Omfattar autoimmun hemolytisk anemi, trombocytopeni och granulocytopeni, men går i regel spontant över inom loppet av fyra till åtta veckor
  • Hodgkins lymfom – se prognos
• Hepatit:
  • Utvecklas hos över 90 %, men den går som regel spontant tillbaka inom loppet av några veckor
  • Varaktiga leverskador är mycket sällsynta
• Neurologiska bortfall:
  • Hjärnnervsförlamningar, encefalit, meningit, mononeuropati, polyradikulit, retrobulbär neurit förekommer^27-28
  • Varaktiga neurologiska symtom förekommer mycket sällan
• Akut interstitiell nefrit:
  • Kan förekomma.²⁹
• Peritonsillär abscess:
  • Tonsillektomi övervägs
• Kroniska trötthetssymtom:
  • Se nedan, är inte ovanligt
  • Vissa utvecklar kroniskt trötthetssyndrom (ME/CFS), men sambandet här är osäkert^20,30

Prognos

• Är för de allra flesta god, men patienten kan få långvarig trötthetskänsla:
  • Man har funnit att upp till 30 % kan ha kvarstående trötthet sex månader efter infektionen, jämfört med knappt 5% efter en okomplicerad övre luftvägsinfektion³¹
  • En annan studie fann att knappt 30 % var trötta efter en månad, ca 20% efter två månader och drygt 10% efter sex månader.¹³

Smittrisk

• EBV kan spridas från de övre luftvägarna i upp till 18 månader efter en genomgången infektion, därefter periodvis över flera år från seropositiva individer även om de är asymtomatiska.
• I undantagsfall ses recidiv av mononukleos många år efter den första infektionen.

Ökad risk för senare Hodgkins lymfom?

• Det verkar finnas en ökad risk för att personer som haft mononukleos senare kan få Hodgkins lymfom.^32-36
• I en dansk/svensk studie fann man en relativ riskökning på 4,0 (konfidensintervall 3,4–4,5). Det fanns ingen ökning av risken för icke-Hodgkins lymfom.³⁷
• Beräknad median-inkubationstid från mononukleos till EBV-positivt Hodgkins lymfom var 4,1 år (konfidensintervall 1,8–8,3).
• Eftersom livstidsrisken för att få Hodgkins lymfom är 0,02 %, betyder det att den ökar till 0,09 % – det vill säga att risken är så liten att den inte utgör grund för omfattande uppföljning av patienter som har haft mononukleos.
• Med andra ord är det bara 1 av 1000 personer med mononukleos som får Hodgkins lymfom.³⁵

Patientinformation

Skriftlig patientinformation

• Information om mononukleos

Uppföljning

Plan

• Rutinkontroll är inte nödvändigt om patienten känner sig frisk
• Vid kvarstående symtom efter fyra veckor kan kontroll vara lämpligt
• Kontroll för att utesluta leukemi är särskilt viktigt vid ihållande körtelsvullnad.
• Tidigare har man rekommenderat att följa hepatitförändringar med leverfunktionsprover tills värdena har normaliserats, men nyare kunskap ifrågasätter värdet av sådana prover som markörer i förhållande till fysisk aktivitet.^22,24

Vad bör kontrolleras?

• Allmäntillstånd.
• Klinisk undersökning, lymfkörtlar, lever och mjälte.
• Eventuellt CRP, SR och ALAT vid misstanke om kvarstående infektion eller felaktig diagnos.
• Buksmärtor, särskilt efter två till tre veckor, bör undersökas noggrant med fokus på mjältruptur.
• När splenomegali varar i mer än fyra till sex veckor betraktas den som kronisk, och tilläggsprover i form av blodutstryk, SR, leverfunktionsprover, ANA och ultraljud av lever, mjälte och portasystem rekommenderas.